米歇尔内酯通过调控Nrf2/Keap1和TLR4/NF-κB通路改善糖尿病肾病大鼠的氧化应激与炎症

本研究针对糖尿病肾病（DN）缺乏有效治疗手段的临床难题，探索了天然产物米歇尔内酯（Micheliolide）的肾保护作用。研究人员通过高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM大鼠模型，发现米歇尔内酯能显著改善胰岛素敏感性（HOMA-IR）、激活Nrf2/Keap1抗氧化通路、抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症信号，并调控TGF-β/Smad/MAPK纤维化途径。该研究为开发靶向多通路的DN治疗策略提供了实验依据。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生危机，预计到2045年患者将达7.83亿，其中30-40%会发展为糖尿病肾病（DN）。这种疾病以慢性炎症、氧化应激和肾纤维化为特征，目前临床治疗仅能控制血糖和蛋白尿，无法阻断疾病进展。高血糖引发的活性氧（ROS）风暴会激活多条致病通路：一方面通过Nrf2/Keap1信号失调削弱肾脏抗氧化能力，另一方面经TLR4/MyD88/NF-κB通路放大炎症反应，同时TGF-β/Smad/MAPK途径加速纤维化进程。面对这一治疗困局，陕西省重点研发计划资助的研究团队将目光投向天然化合物米歇尔内酯——源自植物黄兰（Michelia champaca）的活性成分，其此前已被报道具有抗炎和抗氧化潜力。

研究采用高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素（30 mg/kg STZ）建立T2DM大鼠模型，模拟人类DN的代谢异常和肾损伤特征。实验设置对照组、糖尿病模型组、两个米歇尔内酯治疗组（20/40 mg/kg）和格列本脲阳性对照组（600 μg/kg），持续干预6周。通过检测血糖代谢指标（FBG、HbA1_c、HOMA-IR）、肾功能参数（KIM-1、NGAL）、氧化应激标志物（NOX1/4）及炎症因子（TNF-α、IL-6等），结合Nrf2/Keap1、TLR4/MyD88/NF-κB和TGF-β/Smad通路蛋白表达分析，系统评估了药物效应。

关键实验结果

1. 代谢改善：40 mg/kg米歇尔内酯使空腹血糖下降37%，HOMA-IR指数改善52%，显著提升胰岛素敏感性和β细胞功能（HOMA-β）。
2. 抗氧化激活：治疗组肾脏Nrf2核转位增加2.1倍，下游HO-1表达上调，同时NADPH氧化酶NOX1/4蛋白水平降低40-60%。
3. 炎症抑制：TLR4/MyD88/NF-κB通路关键蛋白表达量下降55-70%，促炎因子TNF-α、IL-1β减少约50%，抗炎因子IL-10提升80%。
4. 纤维化调控：TGF-β1/Smad3磷酸化水平降低62%，MAPK通路中p-p38和p-ERK1/2活性受抑，胶原沉积减少45%。

机制讨论
该研究首次阐明米歇尔内酯通过"双通路协同"发挥肾保护作用：一方面激活Nrf2/ARE（抗氧化反应元件）防御系统对抗氧化损伤，另一方面阻断TLR4介导的炎症级联反应。特别值得注意的是，该化合物能同时干预TGF-β/Smad和MAPK这两条促纤维化途径，其作用强度呈现剂量依赖性。这种多靶点调控特性使其区别于现有单机制药物——例如二甲双胍仅改善糖代谢，而ACE抑制剂主要减轻蛋白尿。

这项发表于《Phytomedicine》的研究为DN治疗提供了新思路：通过天然化合物同时靶向氧化应激-炎症-纤维化"恶性三角"，可能更有效延缓疾病进展。未来研究需进一步验证其在灵长类动物中的疗效，并探索其与现有药物的协同效应。从转化医学角度看，米歇尔内酯作为已有明确化学结构的天然衍生物，在药物开发上具有先天优势，为开发新一代DN治疗药物奠定了重要基础。