外侧隔核激活作为逆转慢性应激诱导的新颖回避行为的核心枢纽

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Lateral septum activation as a central hub for reversing chronic stress-induced novelty-avoidance

本研究针对慢性应激导致的新颖探索行为缺陷，通过慢性不可预知应激(CUS)小鼠模型，发现背侧海马(dHPC)和腹侧被盖区(VTA)通过外侧隔核(LS)的整合作用逆转新颖回避行为，揭示了LS作为治疗应激相关障碍的新靶点，为抑郁症等疾病的神经环路机制提供了重要见解。

　　

慢性应激是精神疾病尤其是抑郁症的主要风险因素，其典型行为特征是新颖探索行为减少。这种"安全环境偏好"会形成回避-被动恶性循环，加剧抑郁症状。尽管已知海马体和腹侧被盖区(VTA)在应激中受损，但其如何参与新颖回避的神经环路机制尚不明确。

为揭示这一机制，国立成功大学的研究团队通过4周慢性不可预知应激(CUS)建立小鼠模型，结合化学遗传学、神经环路追踪和行为分析等技术，发现：1) CUS显著降低Y迷宫和物体位置任务中的新颖探索行为，伴随背侧海马(dHPC)活性下降；2) 选择性激活dHPC而非腹侧海马(vHPC)可逆转行为缺陷；3) VTA激活通过增加外侧隔核(LS)的c-Fos表达缓解新颖回避；4) LS接收dHPC-CA1和VTA的双重投射，激活这两条通路均可恢复探索行为。该研究发表于《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》，首次阐明LS整合空间信息(dHPC)与动机信号(VTA)的核心作用。

关键技术包括：1) CUS模型构建(11种应激源随机组合)；2) 化学遗传学(DREADD)特异性激活dHPC/VTA-LS通路；3) 免疫荧光检测c-Fos表达；4) 跨突触病毒示踪神经环路；5) Y迷宫、物体定位等行为学分析。

【The CUS impairs novelty-driven exploratory behavior in mice】
CUS组小鼠在开放场测试(OFT)中运动能力未受影响，但在Y迷宫新颖臂探索时间减少42%，物体定位任务中新颖物体探索时间降低38%，同时dHPC的c-Fos⁺细胞减少51%。

【Discussion】
研究发现dHPC而非vHPC激活可逆转新颖回避，证实海马功能亚区的空间特异性。VTA-LS通路通过多巴胺能投射增强动机驱动，而dHPC-CA1-LS通路提供空间导航信息，二者在LS的整合是行为调控的关键。

【Conclusion】
该研究确立了LS作为dHPC与VTA信息整合的核心枢纽，其激活能有效改善慢性应激导致的行为缺陷。这不仅为理解应激相关疾病的神经机制提供了新视角，更为开发靶向LS环路的干预策略奠定了理论基础，具有重要的临床转化价值。