PARP1-NFATc1-PD1通路调控CD8+T细胞成熟与稳定性对慢性克氏锥虫感染的保护机制研究

本研究针对慢性恰加斯病（Chagas disease, CD）治疗困境，通过揭示PARP1（多聚ADP核糖聚合酶1）通过抑制NFATc1（活化T细胞核因子）与Pdcd1（PD1编码基因）启动子结合而损害CD8+T细胞功能的分子机制，提出PARP1抑制剂可重编程CD8+T细胞的代谢-免疫特征，增强其清除慢性克氏锥虫（Trypanosoma cruzi, Tc）感染的能力，为控制寄生虫持续感染及心肌病理提供新疗法。

　　

慢性恰加斯病是由克氏锥虫（Trypanosoma cruzi, Tc）感染引发的致命性心肌炎，全球约600万患者面临现有药物毒性高且无法阻断慢性心肌病变的困境。寄生虫持续感染导致CD8⁺T细胞功能耗竭，但调控这一过程的关键分子机制尚未阐明。美国德克萨斯大学医学分部的研究团队在《iScience》发表的研究，首次揭示PARP1通过表观遗传调控阻碍CD8⁺T细胞成熟，并开发出通过靶向PARP1-NFATc1-PD1通路增强抗寄生虫免疫的新策略。

研究采用PARP1基因敲除小鼠模型，结合流式细胞术分析T细胞亚群、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）检测转录因子结合活性、双荧光素酶报告系统验证启动子调控关系，以及体外共培养实验评估免疫细胞互作。

研究结果
1. Tc感染与组织病理学（±PARP1）
通过qPCR和组织学分析发现，PARP1^-/-小鼠在慢性感染期心脏和骨骼肌的寄生虫载量降低90%-99.5%，炎症评分显著低于野生型（WT）。

2. CD8⁺T细胞应答增强
流式数据显示PARP1^-/-小鼠的CD8⁺效应（Teff-L）和记忆（Tem-L）T细胞比例增加51%-94%，且IFNγ、穿孔素（PRF1）和颗粒酶B（GZM）分泌显著升高。

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3. 代谢-免疫重编程
BODIPY探针检测显示PARP1^-/-CD8⁺T细胞的脂质/硫醇代谢活性提升248%，而葡萄糖利用下降34%，Teff-E和Tcm亚群代谢最为活跃。

4. 髓系细胞与免疫检查点调控
PARP1^-/-小鼠巨噬细胞PDL1表达降低，而CD8⁺T细胞PD1上调9倍，改变PD1:PDL1化学计量比。

5. PARP1-NFATc1-PD1分子机制
ChIP-qPCR证实PARP1抑制NFATc1与Pdcd1启动子结合，而PARP1缺失使结合活性提升150%。双荧光素酶实验显示Olaparib（PARP1抑制剂）可激活NFATc1依赖性PD1转录。

结论与意义
该研究阐明PARP1通过表观遗传沉默NFATc1-Pdcd1通路损害CD8⁺T细胞抗寄生虫功能，而PARP1抑制剂可逆转这一过程。这一发现不仅解析了慢性恰加斯病免疫逃逸的分子基础，更将PARP1抑制剂（临床已用于抗癌）重新定位为"免疫代谢调节剂"，为治疗感染性疾病提供全新干预策略。研究首次揭示PD1在慢性感染中可能通过非经典途径增强T细胞功能，挑战了免疫检查点单一抑制性的传统认知，具有重要理论价值与转化潜力。