运动通过调控内含子滞留延缓骨骼肌衰老的系统性研究

本研究针对骨骼肌衰老的分子机制，通过多组学分析揭示了运动通过调控内含子滞留(IR)发挥抗衰老作用的新机制。研究人员基于"衰老标志物"理论框架，发现基因组不稳定性通过影响mRNA剪接活动促进骨骼肌衰老，而运动训练特别是抗阻训练(RT)可逆转老年群体中与年龄相关的IR变化，尤其影响线粒体功能相关基因。该研究为理解运动抗衰老的分子基础提供了新视角。

　　

随着年龄增长，骨骼肌会出现质量和功能下降，表现为肌纤维萎缩、线粒体功能障碍和再生能力减弱等现象。虽然运动被公认为最有效的抗衰老干预措施之一，但其分子机制尚未完全阐明。近年来提出的九大"衰老标志物"(Aging Hallmarks)为理解衰老过程提供了框架，但运动如何通过这些标志物影响骨骼肌衰老仍不清楚。这成为优化运动干预策略的重要科学障碍。

Nagoya大学等机构的研究人员Hayata Kodama和Yusuke Matsui*团队在《The Journals of Gerontology: Series A》发表研究，通过系统性多组学分析揭示了运动通过调控mRNA剪接特别是内含子滞留(Intron Retention, IR)来延缓骨骼肌衰老的新机制。研究发现基因组不稳定性是骨骼肌衰老的核心标志物，其通过增强mRNA剪接活动促进衰老；而运动训练能抑制这种异常剪接活动，其中抗阻训练对老年群体中IR的调节作用最为显著，尤其影响线粒体电子传递链相关基因的表达。

研究主要采用了四种关键技术方法：1)基于GESTALT队列的骨骼肌蛋白质组数据分析；2)定向基因集富集分析(dGSEA)探究基因组不稳定性相关通路；3)使用SUPPA2分析RNA-seq数据的剪接事件；4)结合APPRIS数据库对IR事件进行功能分类。样本来自两个独立队列：GESTALT研究的58名20-80岁健康成年人肌肉活检样本，以及包含52名18-80岁参与者的运动干预研究样本。

研究结果部分包含以下重要发现：

"基因组不稳定性是骨骼肌衰老的主要标志物"部分显示，通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)，基因组不稳定性在所有衰老标志物中与年龄相关性最强，且与大多数其他衰老标志物存在网络关联。

"mRNA剪接活动与基因组不稳定性和运动的对比效应"部分揭示，mRNA剪接是与基因组不稳定性关联最强的通路，其活动随年龄增长而增强，但可被各种运动方式抑制。58个剪接相关分子在衰老中上调而在运动中下调，且显著富集于剪接体组分。

"衰老和运动对IR的相反影响"部分发现，IR是受衰老影响最显著的剪接事件，在老年群体中增加。抗阻训练和高强度间歇训练(HIIT)能显著降低老年群体的IR水平，但对年轻群体影响较小。

"各类IR的方向性变化"部分通过将IR分为影响主要异构体(IR-P)和替代异构体(IR-A)两类，发现衰老导致IR-P减少而IR-A增加，抗阻训练可逆转这种变化。IR-P相关转录本长度显著长于IR-A。

"线粒体功能被鉴定为涉及IR的抗衰老过程"部分鉴定出96个既受衰老影响又被运动调节的"关键IR"，这些IR显著富集于线粒体功能通路，特别是涉及NDUFS2、NDUFS3等线粒体复合物I组分的电子传递链。

研究结论指出，基因组不稳定性通过增强mRNA剪接活动驱动骨骼肌衰老，而运动特别是抗阻训练可通过调节IR来发挥抗衰老作用。该研究首次系统揭示了剪接调控特别是IR在运动抗衰老效应中的关键作用，为理解骨骼肌衰老机制和开发针对性干预策略提供了新视角。值得注意的是，IR对主要和替代异构体的差异化影响，以及其与线粒体功能的特殊关联，提示了运动改善衰老相关线粒体功能障碍的潜在新机制。这些发现不仅丰富了"衰老标志物"理论框架，也为个性化运动处方的制定提供了分子依据。