肿瘤微环境响应型纳米复合材料通过铜滞留增强与缺氧逆转协同促进铜死亡治疗

本研究针对肿瘤治疗中铜死亡（cuproptosis）诱导受限的难题，设计了一种肿瘤微环境（TME）响应型纳米复合材料Cu2O@Ce-MOFs/KL-11743（CMK）。通过双重代谢调控（GSH耗竭抑制铜离子螯合、GLUT抑制阻断铜外排）和缺氧逆转（CAT催化H2O2产氧），显著提升肿瘤细胞内有效铜离子浓度并促进脂酰化蛋白寡聚化，实现高效铜死亡。该研究为临床肿瘤治疗提供了代谢干预与纳米催化协同的新策略。

　　

肿瘤治疗领域近年来涌现出"铜死亡"这一革命性概念——铜离子（Cu⁺/Cu²⁺）通过诱导线粒体内脂酰化蛋白异常寡聚引发细胞死亡。然而肿瘤细胞的"铜防御系统"（包括谷胱甘肽GSH螯合、ATP7B介导的外排）和缺氧微环境严重削弱了铜死亡效应。更棘手的是，游离铜纳米材料对正常组织的毒性限制了临床应用。

为解决这些难题，国内研究人员在《Acta Biomaterialia》发表研究，创新性地构建了核壳结构纳米复合材料CMK。该体系以Cu₂O为铜源载体，表面原位生长铈基金属有机框架（Ce-MOFs）作为"智能装甲"，并负载葡萄糖转运蛋白抑制剂KL-11743。关键技术包括：铜纳米球还原合成、MOFs原位包覆、纳米酶活性验证（GSHOx/POD/CAT）、GLUT抑制介导的ATP7B下调分析，以及小鼠异种移植瘤模型治疗评估。

材料制备与表征
透射电镜证实成功构建直径约200nm的核壳结构，X射线光电子能谱显示Cu⁺/Cu²⁺和Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原对的共存。体外实验显示CMK在pH 5.0/10mM GSH条件下72小时内释放率达85%，证实其TME响应特性。

代谢调控机制
CMK展现出三重纳米酶活性：GSHOx消耗GSH（4mM降至0.3mM）、POD催化H₂O₂生成·OH、CAT分解H₂O₂产氧（溶解氧提升3.8倍）。KL-11743使肿瘤细胞ATP水平下降62%，ATP7B表达量减少71%，实现铜离子"内截外阻"。

体内抗肿瘤效果
在4T1荷瘤小鼠模型中，CMK组肿瘤抑制率达82.3%，显著高于单纯Cu₂O组（47.6%）。免疫荧光显示CMK组DLAT寡聚体增加5.2倍，Fe-S簇蛋白丢失率达73%，证实铜死亡被特异性激活。

这项研究开创性地通过"代谢干预-缺氧逆转"协同策略突破铜死亡治疗瓶颈。CMK的智能设计既解决了铜纳米材料毒性问题，又通过多靶点调控克服肿瘤细胞耐药性。特别是将GLUT抑制与纳米催化相结合，为离子干扰疗法（IIF）提供了新范式。未来可进一步探索CMK在铜代谢异常肿瘤（如肝癌、乳腺癌）中的精准应用，推动金属离子疗法向临床转化。