对甲苯磺酸促进的区域选择性多组分反应高效构建3,5-二取代-4-吡啶酮骨架

研究人员针对杂环骨架高效构建难题，开发了对甲苯磺酸(p-TSA)催化的三组分"一锅法"反应，通过C─O键断裂/C─C、C─N键形成级联反应，实现了3,5-二取代-4-吡啶酮的区域选择性合成。该方法具有原子经济性高、底物范围广等优势，并通过ESI-MS捕获中间体阐明机制，为药物发现提供了重要杂环砌块。

　　

在药物化学领域，4-吡啶酮骨架因其独特的电子结构和氢键形成能力，成为抗菌、抗肿瘤药物设计的重要药效团。然而传统合成方法往往面临步骤繁琐、区域选择性控制困难等问题。特别是3,5-位双取代衍生物的构建，通常需要多步保护和去保护操作，导致合成效率低下。如何通过简洁的合成策略实现这类杂环骨架的高效构筑，一直是有机化学家面临的挑战。

针对这一科学难题，研究人员在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表了一项创新性研究。他们巧妙利用对甲苯磺酸(p-TSA)的Br?nsted酸催化特性，开发了基于3-甲酰基色酮、N,N-二取代烯胺酮和取代胺的三组分"一锅法"反应。该反应通过ESI-MS技术捕获关键中间体，证实其经历C─O键断裂与C─C/C─N键形成的级联过程，最终以良好至优秀的收率获得结构多样的3,5-二取代-4-吡啶酮衍生物。

关键技术方法包括：1) 多组分"一锅法"反应优化；2) 电喷雾电离质谱(ESI-MS)实时监测反应进程；3) 克级规模放大实验验证合成实用性；4) 通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证产物结构。

【反应条件优化】
系统筛选发现p-TSA在乙醇溶剂、80°C条件下展现出最佳催化活性，反应时间缩短至4-6小时。对照实验证实酸催化剂对C─O键断裂的关键作用，缺电子烯胺酮更有利于区域选择性控制。

【底物适用范围】
研究考察了28种不同取代的底物组合：色酮2-位可耐受甲基、卤素等取代基；烯胺酮的N-取代基涵盖环状/链状结构；伯胺和仲胺均可顺利参与反应，最高获得92%分离收率。

【机理研究】
通过ESI-MS检测到烯胺酮开环形成的β-氨基烯酮中间体，以及分子内环化产生的二氢吡啶物种。同位素标记实验证实胺组分最终构成吡啶酮的N-1位，提出分步的Knoevenagel缩合/亲核加成/氧化芳构化机制。

【合成应用】
克级实验保持85%收率，证明该方法具备工业化潜力。产物经简单转化可构建稠合吡啶并[4,3-b]吲哚等复杂杂环，为药物筛选提供重要中间体。

该研究通过Br?nsted酸催化实现了原子经济性的多组分转化，解决了传统方法中区域选择性控制的难题。其显著优势体现在：1) 避免使用过渡金属催化剂；2) 反应条件温和且操作简便；3) 产物骨架可直接对接药物研发需求。这项工作不仅为4-吡啶酮类化合物建立了高效的合成平台，更为多组分反应的设计提供了新思路，在药物化学和材料科学领域具有广阔应用前景。