镍催化高效构建结构多样性N-(杂)芳基吡咯的创新合成方法

针对N-取代吡咯结构多样性合成受限的问题，研究人员开发了一种镍催化（NiCl2·6H2O+dppe）体系，以2,5-己二酮与苯胺类化合物为原料，高效构建含卤素、酯基、氰基等敏感基团的N-(杂)芳基吡咯（50%-95%收率），突破了传统方法的局限性，为药物分子设计提供了新策略。

　　

吡咯环作为五元氮杂芳香环的核心骨架，广泛存在于抗疟疾药物氯喹、降压药氨氯地平等重要药物分子中，更是功能材料领域的关键结构单元。然而，现有合成方法多聚焦于吡咯环碳位的修饰，对氮位（N-位）的结构多样性改造却鲜有突破——这直接限制了该类化合物的药物化学探索。传统过渡金属催化体系往往难以兼容卤素、氰基等药物分子常见的敏感官能团，导致N-芳基吡咯库的构建效率低下。

针对这一挑战，研究人员在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表的研究中，创新性地采用六水合氯化镍（NiCl₂·6H₂O）与双齿膦配体dppe（1,2-双二苯基膦乙烷）构建均相催化体系，以2,5-己二酮和苯胺衍生物为底物，实现了温和条件下N-(杂)芳基吡咯的高效合成。关键技术包括：1）镍催化C-N偶联反应构建吡咯氮键；2）底物拓展实验验证官能团兼容性；3）琥珀醛替代反应探索骨架普适性。

【催化剂体系优化】
通过对比不同镍盐与配体组合，确定NiCl₂·6H₂O+dppe组合可使含溴苯胺的产物收率达92%，较无配体体系提高43%。

【底物适用范围】
成功引入氟（收率89%）、碘（85%）、酯基（78%）等18类官能团，其中含硫醚键的底物仍保持50%以上收率，突破了传统酸催化体系的限制。

【琥珀醛衍生化】
将二酮底物替换为琥珀醛后，仍能以61%-88%收率获得N-芳基吡咯，证实该策略对线性醛类化合物的普适性。

该研究通过精准的镍催化体系设计，首次实现了敏感官能团耐受的N-位吡咯多样性合成，收率较传统方法提升30%以上。所获化合物库为抗肿瘤、抗菌药物的先导化合物筛选提供了新资源，其温和反应条件更符合绿色化学理念。特别值得注意的是，该催化体系对卤素原子的完美保留（如碘代产物收率85%），为后续放射性标记药物开发奠定了技术基础。