研磨技术驱动的高价碘介导Pictet-Spengler级联反应：吡咯并二氮?与喹唑啉的绿色合成新策略

本研究针对传统N-中心杂环合成方法反应条件苛刻、污染严重等问题，开发了基于高价碘(hypervalent iodine)的研磨技术(grindstone technology)级联策略，首次实现吡咯并二氮?(pyrrolodiazepine)的低E因子合成，并拓展至无溶剂条件下高效构建喹唑啉(quinazoline)核心骨架。该绿色方法学具有反应时间短、收率高(最高达92%)、底物范围广等优势，其规模化应用为可持续化学提供了新范式。

　　

在药物化学领域，含氮杂环化合物如吡咯并二氮?(pyrrolodiazepines)和喹唑啉(quinazolines)因其广泛的生物活性备受关注。然而，传统合成方法通常需要强酸催化剂、有机溶剂和高温条件，不仅能耗高，还会产生大量废弃物。以Pictet-Spengler反应为例，其经典流程需分步进行胺保护、环化和脱保护，步骤繁琐且原子经济性差。如何通过绿色化学策略实现这类重要骨架的高效构建，成为当前有机合成领域的重要挑战。

针对这一难题，研究人员在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表创新成果，开发了基于高价碘(hypervalent iodine)试剂的机械化学级联策略。该研究首次将研磨技术(grindstone technology)与Pictet-Spengler型反应相结合，通过高价碘的双重活化作用，实现了色胺衍生物与醛类化合物的[4+3]环加成，一步构建吡咯并二氮?核心骨架。实验表明，该方法E因子（环境因子）显著降低至3.2，远低于传统工艺的15-20。更引人注目的是，该团队将同一高价碘体系拓展至喹唑啉合成，在无溶剂(neat conditions)条件下获得72-92%收率，突破了该类反应通常需要金属催化剂的限制。

关键技术包括：1）机械化学辅助的级联反应优化，采用氧化苯碘(III)二乙酸酯(PIDA)作为双功能催化剂；2）反应条件筛选系统（温度、研磨频率、添加剂等）；3）克级规模放大实验验证工艺稳定性；4）底物范围拓展至20种芳香/脂肪族醛类；5）Bischler-Napieralski反应的应用延伸。

【高价碘活化机制】
通过对照实验和中间体捕获，证实PIDA同时活化醛基（形成碘鎓中间体）和吲哚C2位，促使分子内环化。核磁监测显示反应在30分钟内完成，较传统酸催化缩短6-8小时。

【底物普适性】
含吸电子基（-NO₂、-CN）或供电子基（-OMe、-Me）的芳香醛均适用，脂肪醛如正丁醛也获得85%收率。值得注意的是，空间位阻较大的2-萘醛仍保持78%效率。

【绿色指标对比】
与传统方法相比，新工艺节省溶剂1.2L/mmol产物，能耗降低60%。生命周期评估显示碳足迹减少42%，符合绿色化学12项原则中的9项。

【合成应用】
成功构建抗焦虑药物类似物（如7-溴吡咯并[1,2-a][1,4]二氮?），并通过Bischler-Napieralski反应合成天然产物骨架，证实方法学的实用价值。

该研究开创了机械化学与高价碘协同催化的新范式，其"一锅法"设计显著提升了原子经济性（AE达82%）。尤为重要的是，无溶剂操作避免了传统VOC（挥发性有机化合物）污染，为制药工业的绿色化转型提供了可行方案。作者指出，该方法可进一步拓展至其他氮杂环体系，其级联活化理念为可持续有机合成提供了新思路。