CEMIP2通过透明质酸降解重塑细胞外基质增强胰腺癌化疗敏感性的机制研究

胰腺导管腺癌(PDAC)化疗耐药难题亟待突破！上海交通大学团队聚焦肿瘤微环境(TME)中透明质酸(HA)异常积累这一关键因素，首次揭示CEMIP2通过降解HA重塑细胞外基质(ECM)，显著提升吉西他滨疗效。研究发现CEMIP2高表达患者化疗反应率提升2.1倍，单细胞测序(scRNA-seq)证实其通过调控CAF亚群和免疫微环境逆转耐药，为PDAC精准治疗提供新靶点。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)患者五年生存率不足13%。这种恶性程度极高的肿瘤对化疗、放疗甚至新兴的免疫治疗都表现出惊人的抵抗性。问题的关键在于PDAC独特的肿瘤微环境(TME)——肿瘤组织中80%-90%都是致密的纤维化间质，这些由异常堆积的细胞外基质(ECM)构成的"铜墙铁壁"不仅物理阻挡药物渗透，还营造出免疫抑制的恶劣环境。在众多ECM成分中，透明质酸(HA)的异常积累尤为突出，它就像给肿瘤穿上"防弹衣"，通过增加间质压力、压缩血管、激活耐药信号等多重机制保护癌细胞。虽然科学家尝试用PEGPH20（一种HA降解酶）来破解这个难题，但临床III期试验显示其未能显著延长生存期，这迫使研究者寻找更有效的HA调控靶点。

上海交通大学瑞金医院团队在《Cancer Letters》发表的重要研究，将目光聚焦于一个新型HA降解酶——CEMIP2（细胞迁移诱导透明质酸酶2）。前期蛋白质组学分析已发现CEMIP2与PDAC患者化疗反应相关，但其具体机制仍是未解之谜。这项研究通过多组学技术和大样本临床验证，首次阐明CEMIP2通过HA降解重塑TME，显著增强PDAC化疗敏感性的完整机制。

研究采用203例中国PDAC患者队列、多种基因工程小鼠模型，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和飞行时间质谱流式(CyTOF)等前沿技术。临床样本分析显示，CEMIP2高表达患者接受新辅助或辅助化疗后，客观缓解率提升2.1倍，中位生存期延长5.3个月。机制研究发现CEMIP2具有直接降解HA的酶活性，其表达水平与肿瘤组织HA含量呈显著负相关。在动物实验中，过表达CEMIP2使吉西他滨在肿瘤中的蓄积量增加3.7倍，通过降低间质压力、增加血管密度（CD31⁺血管数量提升2.4倍）显著改善药物输送。

单细胞解析揭示了更精细的调控网络：CEMIP2敲除导致癌症相关成纤维细胞(CAF)数量激增，其中炎症型(iCAF)和肌纤维母细胞型(myCAF)通过SPP1-CD44信号轴与肿瘤细胞密切互作。免疫微环境分析显示，CEMIP2缺失会促使肿瘤相关巨噬细胞(TAM)向M2型极化，并抑制细胞毒性T细胞浸润。这些变化共同构成了多重耐药屏障。

这项研究的突破性在于：首次建立CEMIP2-HA-ECM重塑-化疗敏感性的完整调控轴；发现CAF亚群重编程是CEMIP2调控TME的新机制；为PDAC精准分层治疗提供可操作的生物标志物（CEMIP2^High/HA^Low患者更可能从化疗中获益）。研究者特别指出，与广谱HA降解剂PEGPH20相比，靶向CEMIP2的策略可能更具特异性，既能有效降低HA水平，又可避免全身毒性，这为开发新一代PDAC联合治疗方案指明了方向。