CEP55通过调控CDK1磷酸化促进前列腺癌神经内分泌分化及顺铂耐药机制研究

推荐：针对神经内分泌前列腺癌(NEPC)对顺铂耐药的临床难题，南方医科大学团队通过单细胞测序(scRNA-seq)和生物信息学分析发现CEP55是驱动激素敏感型前列腺癌(HSPC)向去势抵抗性前列腺癌(CRPC)及NEPC转化的关键因子。研究证实CEP55通过调控CDK1酪氨酸15位点(Tyr15)磷酸化介导顺铂耐药，为NEPC治疗提供新靶点。

　　

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其中神经内分泌前列腺癌(NEPC)作为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的终末亚型，具有侵袭性强、治疗响应率低的特点。尽管铂类化疗是NEPC的主要治疗手段，但患者往往在短期内产生获得性耐药。更棘手的是，目前对NEPC发生发展的分子机制认识有限，缺乏有效的治疗靶点。这种临床困境促使科研人员深入探索NEPC的分子特征和耐药机制。

南方医科大学的研究团队在《Cancer Pathogenesis and Therapy》发表的研究中，通过整合单细胞转录组测序(scRNA-seq)和TCGA等多组学数据，首次揭示中心体蛋白CEP55在NEPC进展中的核心作用。研究人员发现CEP55不仅可作为区分CRPC与NEPC的诊断标志物，更通过调控细胞周期关键激酶CDK1的Tyr15位点磷酸化，介导肿瘤细胞对顺铂的耐药性。这项研究为破解NEPC治疗困境提供了新的分子靶点和理论依据。

研究采用四大关键技术方法：1) 基于GSE32269等12个GEO数据集和TCGA的501例样本进行生物信息学分析；2) 对4例CRPC患者样本进行单细胞测序构建NEPC细胞图谱；3) 通过shRNA敲降和过表达构建PC3/DU145细胞模型；4) 采用免疫共沉淀(Co-IP)验证CEP55与磷酸化CDK1^Tyr15的相互作用。临床样本来自医院22对前列腺癌组织。

研究结果部分：
3.1 单细胞分析鉴定NEPC特征基因
通过scRNA-seq分析13,247个细胞，构建包含10种细胞类型的NEPC单细胞图谱，发现CRPC细胞与NEPC细胞存在显著通讯联系。

3.2 靶基因CEP55的鉴定
差异基因分析筛选出191个CRPC-NEPC共同差异基因，PPI网络和机器学习算法锁定CEP55为关键基因，其高表达与患者不良预后显著相关。

3.3 CEP55与NEPC恶性进展相关
临床样本验证CEP55在NEPC组织中表达最高，与神经内分泌标志物(CHGA/SYP/ENO2)呈正相关，ROC曲线显示其对CRPC-NEPC鉴别诊断AUC达0.873。

3.4 CEP55预示不良预后和顺铂耐药
TCGA数据分析显示CEP55高表达与高级别Gleason评分、晚期TNM分期相关，BEST数据库证实其介导铂类药物耐药。

3.7 CEP55的致癌作用
体外实验证实CEP55促进PC3细胞增殖、迁移和侵袭，上调CHGA/NSE/SYP等神经内分泌标志物表达。

3.8 CEP55通过CDK1磷酸化介导顺铂耐药
RNA测序提示CEP55调控细胞周期通路，Co-IP验证其与磷酸化CDK1^Tyr15结合，调控S期阻滞从而介导顺铂耐药。

研究结论与讨论：
该研究首次系统阐明CEP55在前列腺癌神经内分泌分化和顺铂耐药中的双重作用机制。从临床角度看，CEP55可作为NEPC诊断标志物和预后指标；从治疗角度，靶向CEP55-CDK1^Tyr15信号轴有望逆转顺铂耐药。值得注意的是，研究发现CEP55主要通过调控肿瘤细胞自身可塑性而非肿瘤微环境促进NEPC进展，这为理解肿瘤异质性提供了新视角。尽管CEP55还可能通过JAK-STAT等通路发挥作用，但本研究聚焦的CDK1磷酸化机制已为开发联合治疗方案奠定基础。未来需要更多临床样本验证和动物实验来推进转化应用，这项研究为攻克NEPC治疗难题开辟了新的研究方向。