脂多糖通过氧化应激增强斑马鱼幼体TCDD毒性：非经典模式识别通路下的心脏水肿机制

【编辑推荐】本研究揭示脂多糖（LPS）在缺乏TLR4通路的斑马鱼中，通过氧化应激增强血栓烷受体（TP）信号，显著提高低浓度TCDD（0.1 ppb）诱导的心脏水肿。团队发现Nrf2激活剂和抗氧化剂可缓解该效应，为环境污染物与细菌内毒素协同毒性机制提供新见解。

　　

在环境毒理学领域，细菌内毒素与持久性有机污染物的协同毒性机制长期存在认知空白。传统观点认为，脂多糖（LPS）必须通过Toll样受体4（TLR4）才能激活免疫反应，但斑马鱼作为重要模式生物，其TLR4同源物却无法识别LPS。更令人困惑的是，临床观察显示细菌感染常加剧二噁英类污染物的毒性，这种矛盾现象背后的分子机制亟待阐明。

针对这一科学难题，研究人员在《Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology 》发表突破性研究。团队采用发育72小时的斑马鱼幼体为模型，通过水暴露实验同步处理LPS和2,3,7,8-四氯二苯并二噁英（TCDD），结合药理学干预和基因表达分析，首次揭示非经典模式识别通路下的毒性增强机制。关键技术包括：1）斑马鱼胚胎显微注射建立基因敲降模型；2）实时定量PCR检测AHR2（芳烃受体2型）和CYP1A（细胞色素P450 1A）表达；3）血栓烷受体（TP）特异性拮抗剂SQ29548和前列环素受体激动剂iloprost的药理学验证；4）Nrf2（核因子E2相关因子2）激活剂TBHQ的抗氧化效应评估。

研究结果呈现三大发现：

1. LPS增强TCDD毒性：0.1 ppb阈下浓度的TCDD单独处理不诱发心脏水肿，但与LPS联用后水肿发生率显著提升3.2倍（p<0.01）。
2. 非基因表达依赖机制：qPCR数据显示LPS既不改变AHR2 mRNA水平，也不影响CYP1A诱导，排除经典AhR信号通路调控可能。
3. 氧化应激关键作用：TP受体拮抗剂使水肿降低67%，而Nrf2激活剂TBHQ和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸分别减少水肿51%和48%，证实ROS（活性氧簇）是核心介质。

讨论部分指出，该研究颠覆性地证明LPS可通过TLR4非依赖途径——特别是通过增强TP受体信号转导来放大TCDD毒性。这一发现不仅解释水产养殖中细菌感染与污染物暴露的协同危害，更为人类新生儿先天性心脏病的环境诱因研究提供新思路。研究首次将Nrf2-ARE（抗氧化反应元件）通路与TP受体激活关联，提示抗氧化疗法或可成为预防污染物-病原体联合暴露的新策略。论文最后强调，在气候变化导致水生病原体增殖的背景下，该发现具有重要公共卫生意义。