综述：表观遗传及其他生物标志物在上尿路尿路上皮癌诊断和监测中的作用

这篇综述系统探讨了DNA甲基化标志物（如Bladder EpiCheck?）在上尿路尿路上皮癌（UTUC）诊断中的突破性进展，揭示了其对于高级别肿瘤高达97.4%的敏感性和100%的特异性，为替代传统侵入性检查（如输尿管镜）提供了分子级解决方案。文章同时对比了表观遗传技术与影像学、尿液细胞学等方法的优劣，并指出标准化和成本效益是未来临床转化的关键挑战。

　　

DNA甲基化分析在上尿路尿路上皮癌中的革命性应用

Abstract
上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一种罕见但侵袭性强的恶性肿瘤，传统诊断方法如尿液细胞学、影像学和输尿管镜存在灵敏度低、成本高和侵入性强等缺陷。表观遗传标志物，尤其是基于DNA甲基化的检测技术（如Bladder EpiCheck^?），通过分析尿液中肿瘤特异性甲基化模式，展现出97.4%的敏感性和100%的特异性，成为极具潜力的替代方案。

Introduction
UTUC占尿路上皮癌的5-10%，60%的病例确诊时已进展至局部晚期。血尿和腰痛是主要症状，但早期常无症状。欧洲泌尿外科协会（EAU）指南推荐CT尿路造影（CTU）和输尿管镜（WL-URS）作为诊断金标准，但前者无法识别平坦病变，后者存在9-11%的并发症风险。

DNA methylation status in urothelial carcinoma
DNA甲基化通过DNMT酶催化胞嘧啶形成5-甲基胞嘧啶（5mC），而TET蛋白介导去甲基化。UTUC中同时存在抑癌基因启动子区超甲基化（如RASSF1A、CDKN2A）和基因组整体低甲基化，驱动肿瘤进展。

Bladder EpiCheck^? technology
该技术通过甲基化敏感限制性内切酶消化尿液DNA，定量15个标志物的甲基化水平并生成EpiScore（0-100分）。≥60分提示肿瘤风险，≥90分与高级别UTUC高度相关。

Diagnostic Performance
多中心研究显示，Bladder EpiCheck^?对高级别UTUC的敏感性显著优于尿液细胞学（97.4% vs 58.97%）。前瞻性研究证实其阴性预测值（NPV）达97%，可减少46%不必要的输尿管镜检查。

Emerging biomarkers
其他甲基化标志物组合如VIM/GDF15/TMEFF2（组织检测敏感性100%）和ONECUT2（尿液AUC 0.879）表现优异。Bladder CARE（TRNA-Cys/SIM2/NKX1-1）灵敏度达96%，但特异性仅88%。

Clinical Utility
该技术可优化治疗决策：高分患者建议根治性肾输尿管切除术，低分患者可推迟侵入性检查。经济模型显示，与膀胱镜交替使用可降低38%的监测成本。

Limitations
样本采集标准化不足（导管尿vs自然排尿）、检测成本（约65美元/次）及对低级别肿瘤敏感性（57.7%）仍需改进。

Conclusion
DNA甲基化检测将重塑UTUC诊疗范式，但需通过大规模验证和卫生经济学评估实现临床转化。未来可探索与放射组学、miRNA（如miR-664a-3p）的多组学整合策略。