综述：揭示新型PROTACs提高降解效能的秘密

（编辑推荐）本综述系统探讨了新型蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）通过优化分子设计、稳定三元复合物形成及改善透膜性等机制提升降解效能的策略，为攻克"不可成药"靶点及耐药性问题提供了创新思路。

　　

Abstract
蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术通过同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白的泛素化降解，为传统抑制剂难以干预的"不可成药"靶点及耐药性靶标提供了突破性解决方案。其核心优势在于事件驱动型药理作用，但降解效能直接影响治疗效果。最新研究表明，新型PROTACs通过三个维度实现效能提升：在分子结构上采用刚性连接子增强三元复合物稳定性；在化学修饰中引入细胞穿透肽改善膜通透性；在机制层面开发双功能E3配体以扩大降解范围。

关键影响因素
降解活性受"分子胶"效应、连接子长度、结合界面互补性等多变量调控。其中，连接子优化最为关键——过短会导致E3与靶蛋白空间冲突，过长则降低复合物稳定性。新型PROTACs采用环状连接子使结合自由能降低达40%，显著提高降解效率（DC₅₀值可达nM级）。

与传统PROTACs的对比分析
相较于传统线性结构，VHL/CRBN双招募型PROTACs可同时激活两种E3连接酶系统，降解范围扩展至转录因子等难靶向蛋白。案例显示，针对BRD4设计的异构体通过优化疏水相互作用，将降解半衰期从8小时缩短至2小时，且显著降低"钩状效应"。

成功案例验证
ARV-110（靶向雄激素受体）和DT2216（靶向BCL-xL）的临床数据证实，通过冷冻电镜解析的三元复合物晶体结构可精准指导连接子优化。特别是DT2216采用pH响应型释放策略，在肿瘤微环境中选择性激活，将治疗窗口指数提升3倍。

Graphical abstract
新型PROTACs通过"双钥匙"机制同步解锁靶蛋白和E3连接酶，其创新性结构设计如同分子级精密齿轮，驱动泛素-蛋白酶体系统高效运转。透射电镜图像显示，优化后的三元复合物形成率提升至92%，为下一代降解剂开发奠定理论基础。