靶向肺炎克雷伯菌ASADH的抑制剂设计：对抗医院获得性感染的新策略

为解决耐药性肺炎克雷伯菌(Kp)引发的医院获得性感染(HAIs)，研究人员通过计算生物学手段，针对其关键酶天冬氨酸β-半醛脱氢酶(ASADH)开展抑制剂设计。基于4-硝基-2-膦酰基苯甲酸和(S)-甲基半胱氨酸亚砜等先导化合物，结合分子对接、动力学模拟及MM/GBSA结合能计算，从NCI化合物库中筛选出具有稳定结合特性的候选分子，为开发特异性抗HAIs药物提供新思路。

　　

医院获得性感染(HAIs)已成为全球公共卫生威胁，其中耐药性革兰阴性菌肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, Kp)是重要病原体。研究发现，Kp生存依赖的天冬氨酸β-半醛脱氢酶(ASADH)是理想药物靶点——该酶催化合成必需氨基酸和代谢物的关键步骤，且在哺乳动物中不存在。

研究团队采用计算生物学组合拳：首先解析4-硝基-2-膦酰基苯甲酸和(S)-甲基半胱氨酸亚砜等先导化合物与ASADH活性位点的相互作用特征，随后在辅酶NADPH存在条件下，对NCI多样性数据库化合物进行虚拟筛选。通过分子对接初筛的苗头化合物，经类药性评价和分子动力学模拟验证其结合稳定性。最终候选分子还接受了更严苛的检验：包括正常模式分析、机械刚度评估、主成分分析，以及MM/GBSA结合自由能计算。研究还系统考察了这些化合物的ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)特性，为后续抗HAIs药物开发奠定基础。