L-多巴与姜黄素新型杂合偶联物的设计合成及其神经保护活性的体内评估

为解决帕金森病(PD)现有药物Sinemet（L-DOPA/Carbidopa）长期副作用问题，研究人员通过分子杂交策略设计合成L-DOPA与姜黄素药效团偶联物(L-DOPA-MHB)。该研究证实该杂合分子在6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD大鼠模型中可协同提升多巴胺水平并抑制氧化应激/神经炎症，显著改善旋转行为学指标，同时调控黑质(SN)和纹状体(STR)区酪氨酸羟化酶(TH)和半胱天冬酶3表达。该研究为开发兼具症状缓解与神经保护功能的PD新药提供创新思路。

　　

这项研究开创性地将现代药物L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)与传统草药活性成分姜黄素(Curcumin)进行分子杂交，旨在克服两者单独使用时的局限性。作为帕金森病(PD)临床一线用药，Sinemet（含L-DOPA和卡比多巴）长期使用易引发运动并发症。前期研究发现姜黄素可通过保护神经元线粒体、抵抗氧化/亚硝化应激(oxidative/nitrosative stress)，并在PD细胞和动物模型中促进谷胱甘肽合成。

研究团队设计合成了一种新型杂合分子——L-DOPA与姜黄素药效团甲基羟基苯甲酮(MHB)的偶联物(L-DOPA-MHB)。该分子巧妙整合了L-DOPA提升脑内多巴胺水平的优势与姜黄素抑制氧化损伤、神经炎症及蛋白质聚集的神经保护特性。在6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的雄性SD大鼠PD模型中，该化合物展现出显著疗效：通过转棒测试(rotarod test)和阿扑吗啡诱导旋转实验(apomorphine-induced rotation test)证实其改善运动功能障碍；分子水平分析显示，该化合物能逆转6-OHDA导致的黑质致密部(SN)和纹状体(STR)区域酪氨酸羟化酶(TH)表达下降，并抑制凋亡标志物剪切型半胱天冬酶3(cleaved caspase 3)的异常升高。这项研究为开发兼具对症治疗与病因干预功能的PD新型疗法提供了重要实验依据。