西罗莫司在先天性毛细血管-淋巴管-静脉畸形(CLVMs)产前及产后治疗中的有效应用：两例病例报告

本研究针对先天性毛细血管-淋巴管-静脉畸形(CLVMs)这一可能危及生命的复杂血管异常，首次在波兰开展西罗莫司(sirolimus)产前治疗探索。研究团队通过两例产前诊断的广泛性CLVMs病例，证实母体口服西罗莫司可有效穿透胎盘屏障，显著改善胎儿病灶内出血和病灶体积，且未观察到母胎不良反应。该研究为高风险胎儿CLVMs的治疗提供了新的安全有效的干预策略。

　　

先天性血管畸形一直是围产期管理中的重大挑战，特别是当病变在胎儿期就表现出快速进展趋势时。毛细血管-淋巴管-静脉畸形(CLVMs)作为PIK3CA相关过度生长谱系(PROS)的重要组成部分，其病理特征表现为PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活导致的血管生成紊乱。这类病变在子宫内就可能引发病灶内出血、压迫重要器官等危及生命的并发症，而传统处理方式仅限于期待疗法或高风险宫内干预，缺乏有效的药物治疗方案。

格但斯克医科大学的研究团队在《Pediatric Drugs》发表了两例开创性的临床观察。研究选取了两例产前超声和MRI确诊的广泛性CLVMs胎儿，分别在妊娠32周和33周开始对母体实施西罗莫司口服治疗，目标血药浓度维持在7-12 ng/mL。通过监测母体、脐血和新生儿血药浓度，结合系列影像学评估，首次系统探索了mTOR抑制剂在胎儿CLVMs治疗中的安全性和有效性。

研究采用的关键技术包括：1)产前超声和磁共振成像(TRUFI和HASTE序列)诊断技术；2)母体-胎儿血药浓度监测(CMIA法)；3)多学科协作诊疗模式(含儿科肿瘤学、放射学、新生儿学、妇产科学等)；4)基于PIK3CA基因测序的分子诊断技术。

【病例描述】
案例1中，胎儿左下肢及盆腹腔广泛CLVM伴病灶内出血，母体接受11天西罗莫司治疗后，脐血药物浓度达母体的59%，胎儿大脑中动脉血流速显著改善，提示出血控制。新生儿期继续治疗20个月，病灶体积持续缩小，但6月龄时仍需手术处理局部溃疡。

案例2显示更显著的体积变化，胸部-腹壁CLVM在治疗4周后尺寸从105×46×87 mm缩小至87×25×30 mm。值得注意的是，产后MRI发现产前未显示的腹腔内病灶，提示可能存在治疗时间窗效应。

【讨论与结论】
该研究首次证实：1)西罗莫司可有效穿透胎盘屏障，脐血浓度达母体23-59%；2)产前给药能迅速改善CLVM相关并发症（如病灶出血）；3)持续治疗可显著缩小病灶体积；4)治疗安全窗明确（母体7-12 ng/mL对应胎儿4-7 ng/mL）。特别值得注意的是，案例2中母体血药浓度27.3 ng/mL时（采样时间偏差导致），脐血浓度仍保持在安全范围，提示胎盘具有一定的保护性屏障作用。

研究也存在样本量小、部分数据收集不全等局限，但为胎儿CLVMs的治疗建立了重要范式。作者建议未来应开展多中心合作研究，探索最佳治疗时机（可能早于32周）和疗程，并建立基于生理的药代动力学(PBPK)模型来优化给药方案。这些发现不仅为CLVMs的产前干预提供了新选择，也为其他PIK3CA相关过度生长疾病的宫内治疗开辟了道路。