肥胖与免疫特征对宫颈癌风险的因果关联：孟德尔随机化研究揭示HLA-DRB和调节性T细胞的关键作用

本研究通过孟德尔随机化（MR）方法，首次系统评估了肥胖、免疫细胞特征与HLA表达对宫颈癌风险的因果影响。研究人员利用GWAS数据构建遗传工具变量，发现特定免疫细胞（如CD33+/HLA-DR+细胞）与HLA-DRB表达呈正相关，而CD4+/CD8+调节性T细胞（Tregs）表现出保护效应。该研究为HPV相关癌变的免疫机制提供了遗传流行病学证据，为宫颈癌精准防治提供了新靶点。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大常见恶性肿瘤，其发病机制远超出HPV感染的单一维度。尽管筛查和疫苗取得进展，但为何仅部分高危人群最终发展为癌症？这一"黑箱"问题长期困扰学界。肥胖和免疫失调被视为潜在推手，但传统观察性研究难以区分因果关联与混杂效应。杭州市第一人民医院妇科团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过创新性应用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）这一"自然随机试验"方法，首次从遗传角度揭示了肥胖、免疫特征与宫颈癌的因果网络。

研究团队采用两样本MR设计，从大型GWAS数据库获取BMI相关SNP、免疫细胞特征及HLA表达数据。通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等多方法验证，确保结果稳健性。关键发现颠覆了部分传统认知：虽然肥胖整体关联性存疑，但HLA-DRB分子和CD33⁺/HLA-DR⁺髓系细胞的遗传预测水平每升高1个标准差，宫颈癌风险分别增加17%和23%；而令人意外的是，具有免疫抑制特性的CD4⁺/CD8⁺调节性T细胞（Tregs）反而显示出15%的风险降低效应。

肥胖与宫颈癌的因果谜题
通过8个BMI相关SNP的分析显示，三种MR方法得出惊人一致的零效应结论（OR≈1.00）。这一结果挑战了既往认为脂肪组织通过雌激素代谢促进宫颈癌的观点，暗示肥胖可能通过非遗传途径（如机械压迫或局部微环境改变）施加影响。

免疫细胞的"双面刃"效应

森林图显示CD14⁺单核细胞与风险增加显著相关，而漏斗图证实该关联不受多效性干扰。更引人注目的是图6揭示的Tregs保护效应——所有分析方法均呈现负斜率，提示这类细胞可能通过维持宫颈黏膜免疫稳态，而非单纯抑制抗肿瘤免疫来发挥作用。

HLA表达的"预警信号"

HLA-DRB的高表达本应增强抗原呈递，但MR结果却显示其与风险正相关。作者提出"免疫过载"假说：持续高水平的HLA-II类分子可能诱导T细胞耗竭，反而利于HPV免疫逃逸。这一发现为解释为何某些HLA基因型个体更易进展为癌症提供了新视角。

讨论部分指出，该研究首次通过遗传工具变量解构了宫颈癌风险的免疫决定因素。特别强调Tregs的保护效应可能源于其抑制HPV诱导的慢性炎症，而非直接影响肿瘤免疫监视。临床转化方面，HLA-DRB和CD33⁺/HLA-DR⁺细胞可作为风险分层标志物，而调节Treg功能的药物可能成为新型预防策略。研究同时承认局限性：部分免疫亚群的遗传工具变量解释度有限，且未能区分HPV感染与癌症进展阶段的特异性关联。这些发现为理解宫颈癌异质性开辟了新途径，也为其他HPV相关癌症的研究提供了方法学范式。