线粒体自噬在肝癌中的研究进展：1998-2024年文献计量与可视化分析

本研究通过文献计量学方法系统分析了1998-2024年间肝癌中线粒体自噬(mitophagy)的研究现状。研究人员利用VOSviewer、CiteSpace等工具对Web of Science核心合集的703篇文献进行可视化分析，揭示了该领域的发展趋势、研究热点和前沿方向。研究发现中国在该领域发文量领先，铁死亡(ferroptosis)、有氧糖酵解(aerobic glycolysis)和转录因子EB(TFEB)成为近年研究热点，为肝癌防治提供了新思路。

　　

肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死因，其中亚洲病例占75%，中国更是承担了全球50%以上的疾病负担。虽然部分亚洲国家发病率有所下降，但美国等地区却呈现上升趋势。这种"东方下降、西方上升"的流行病学特征，使得肝癌防治面临严峻挑战。在细胞层面，线粒体作为细胞的能量工厂，其功能异常会导致活性氧(ROS)堆积、脂质过氧化和细胞因子释放，进而诱发细胞死亡。而线粒体自噬——这种选择性清除受损线粒体的过程，在肝癌发生发展中扮演着"双刃剑"角色：既能通过清除异常线粒体抑制肿瘤发生，又能为癌细胞提供能量促进其生长。这种复杂的作用机制，使得探究线粒体自噬与肝癌的关系成为当前研究热点。

为系统梳理该领域研究进展，嘉兴学院附属嘉善县第一人民医院和浙江中医药大学附属第三医院的研究团队开展了这项开创性的文献计量学研究。研究人员检索了Web of Science核心合集1998-2024年的相关文献，最终纳入703篇符合标准的文章。运用VOSviewer、COOC、CiteSpace和SCImago Graphica等工具，从国家、机构、作者、期刊、参考文献和关键词等多个维度进行可视化分析，绘制了该领域的知识图谱。论文发表在《Discover Oncology》杂志。

研究采用文献计量学方法，通过科学引文索引扩展库(SCI-E)和社会科学引文索引(SSCI)数据库检索获取原始数据。利用COOC软件进行数据去重和清洗，VOSviewer构建合作网络图谱，CiteSpace进行时间线分析和突现词检测，SCImago Graphica生成地理分布图。分析指标包括年发文量、国家/地区贡献度、机构合作网络、作者影响力、期刊分布以及关键词共现等。

国家分布分析显示，中国以433篇发文量位居榜首，美国(129篇)、韩国(34篇)和日本(29篇)紧随其后。值得注意的是，日本虽然发文量不多，但篇均被引高达117次，显示其研究质量优异。机构合作网络图谱突显了浙江大学、中国科学院和中山大学等机构的突出贡献。期刊分析表明，《International Journal of Molecular Sciences》《Frontiers in Oncology》和《Autophagy》是该领域的主要发表平台。作者分析发现Wang Bin和Li Yan以各7篇的发文量并列第一。

通过关键词共现和突现分析，研究揭示了该领域的演进轨迹：早期(1998-2010年)关注p53和mTOR等经典通路；中期(2011-2020年)转向氧化应激和内质网应激等机制；近期(2021-2024年)则聚焦铁死亡、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等新兴热点。时间线图谱清晰展示了这一研究主题的变迁过程。

高被引文献分析揭示了线粒体自噬在肝癌中的多重作用：在肿瘤起始阶段，它通过清除受损线粒体抑制ROS积累，发挥抑癌作用；而在肿瘤进展期，癌细胞却"劫持"这一过程为其提供能量。Stomatin样蛋白2通过稳定PINK1增强线粒体自噬，不仅促进肝癌转移，还影响乐伐替尼疗效。此外，铁死亡作为铁依赖性的程序性细胞死亡，与线粒体自噬密切相关。研究发现pientzehuang通过靶向SLC7A11-GSH-GPX4轴促进肝癌细胞铁死亡，而SOCS2通过促进SLC7A11泛素化增强铁死亡，提高放疗敏感性。

转录因子EB(TFEB)作为调控自噬-溶酶体生物发生的关键因子，近年受到广泛关注。研究表明HBV X蛋白通过抑制TFEB损害溶酶体生物发生，促进癌细胞迁移。而磺基氧化还原酶1(SRXN1)抑制剂则通过增强TFEB介导的自噬抑制肝癌细胞增殖。这些发现为肝癌治疗提供了新的分子靶点。

在治疗策略方面，研究特别强调了褪黑素与索拉非尼的联合应用。褪黑素通过加剧AFAP1L2-SRC-FUNDC1轴依赖性线粒体自噬，增强肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。这种联合方案为晚期肝癌治疗提供了新思路，但也可能增加疲劳和肝毒性等副作用。

这项研究首次采用文献计量学方法系统分析了肝癌中线粒体自噬的研究进展，绘制了完整的知识图谱。通过揭示研究热点从经典通路向铁死亡、代谢重编程等新兴领域的转变，为后续研究指明了方向。发现的TFEB调控机制和联合治疗策略，不仅深化了对肝癌发病机制的理解，也为临床治疗提供了潜在靶点。该研究建立的预后模型和筛选的关键分子，将有助于实现肝癌的精准诊疗。随着检测技术的进步和机制研究的深入，线粒体自噬在肝癌防治中的应用前景将更加广阔。