孟德尔随机化揭示免疫细胞亚群与血清代谢物在肝细胞癌发生中的因果关联

本研究通过两样本孟德尔随机化(2SMR)方法，系统分析了免疫细胞特征与血浆代谢物对肝细胞癌(HCC)风险的因果影响。研究人员利用大规模GWAS数据，鉴定出CD127+CD28+CD4+T细胞、未转换记忆B细胞等3个免疫亚群，以及5-羟基赖氨酸、异丁酰肉碱等4种代谢物与HCC存在显著因果关联（P<10-35），为HCC的免疫代谢调控机制提供了遗传学证据，并为早期筛查和靶向治疗提供了新思路。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第三大癌症死因，每年新增病例超90万例，其发生发展与慢性肝炎病毒感染、代谢异常等复杂因素相关。尽管免疫检查点抑制剂等新疗法带来希望，但患者5年生存率仍不足20%，凸显对发病机制深入解析的紧迫性。传统观察性研究难以区分免疫代谢变化与HCC的因果关系，而肿瘤微环境(TME)中特定免疫细胞亚群和代谢产物的调控作用尚不明确。

南京医科大学附属苏州医院肿瘤科团队在《Discover Oncology》发表研究，首次通过两样本孟德尔随机化(2SMR)整合基因组学与多组学数据，解析免疫-代谢互作在HCC发生中的因果网络。研究基于欧洲人群GWAS数据库，筛选与免疫细胞表面标志物（如HLA-DR、CD33）和血浆代谢物强关联的SNP作为工具变量，采用逆方差加权(IVW)为主分析方法，辅以MR-Egger回归、加权中位数法等验证。

主要技术方法

1. 数据来源：欧洲人群GWAS汇总数据，免疫细胞特征数据标注GCST编号
2. 变量筛选：SNP满足P<5×10^-8、连锁不平衡r²<0.001、F统计量>10
3. 统计分析：IVW法估计效应值，Cochran's Q检验异质性，MR-PRESSO剔除异常值
4. 可视化：森林图、火山图、环形热图展示关联模式

3.1 显著因果关联
研究发现CD127在CD28⁺CD4⁺T细胞的表达（OR=1.31）、未转换记忆B细胞比例（OR=1.57）与HCC风险正相关，提示慢性免疫激活促进肝癌发生。

3.2-3.5 免疫细胞MR分析
环形热图显示仅少数免疫相关SNP（如HLA-DR⁺浆细胞样树突状细胞）与HCC显著相关。火山图揭示双向关联模式：HLA-DR表达呈保护效应（β=-0.32），而单核细胞CD14⁺亚群促进风险。

3.6-3.7 代谢物MR分析
血浆代谢物中，5-羟基赖氨酸（OR=0.64）和1-硬脂酰-GPC（OR=0.27）呈保护作用，而异丁酰肉碱（OR=1.67）显著增加风险，反映胶原代谢异常和支链氨基酸失调在HCC中的作用。

讨论与意义
该研究突破性地证实：① CD127⁺T细胞通过IL-7R信号通路驱动慢性炎症向肝癌转化；② 未转换记忆B细胞可能通过分泌自身抗体塑造促瘤微环境；③ 鞘磷脂代谢物（如glycosyl-N-tricosanoyl-sphingadienine）的减少影响肝细胞膜稳定性。这些发现为HCC的免疫代谢分型提供了遗传学依据，提示调节pDCs的HLA-DR表达或可增强抗肿瘤免疫，而靶向异丁酰肉碱代谢可能成为新防治策略。

研究局限性包括样本限于欧洲人群，且需进一步验证分子机制。未来方向应拓展至亚洲HBV高发人群，并通过类器官模型等功能实验验证CD127在T细胞耗竭中的作用。该成果为开发基于免疫代谢标志物的HCC风险预测模型奠定了理论基础。