纳米金刚石负载唑尼沙胺鼻脑递送系统的构建及其在癫痫治疗中的综合研究

本研究针对亲水性抗癫痫药唑尼沙胺(ZNS)血脑屏障(BBB)渗透性差的问题，开发了基于人工神经网络(ANN)优化的鼻脑递送纳米金刚石(ND)载药系统。通过99mTc标记示踪和颞叶癫痫(TLE)模型验证，证实ND-ZNS复合物能显著提高脑靶向性，调控miR-199/SIRT-1和PVT-1/BDNF通路，为癫痫治疗提供新策略。

　　

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，其治疗面临核心挑战——血脑屏障(BBB)对亲水性药物的严格限制。唑尼沙胺(ZNS)作为广谱抗癫痫药，虽能有效抑制钠/钙离子通道，却因28%的低脑摄取指数和口服给药的首过效应、肾结石风险等缺陷，临床应用受限。这一矛盾催生了十月现代科学与艺术大学的研究团队开展创新性研究，通过碳基纳米金刚石(ND)载体结合鼻脑(NTB)递送策略，突破传统给药瓶颈。

研究团队采用多学科交叉方法：首先利用人工神经网络(ANN)预测最佳ZNS-ND配比（1:2）及超声时间（5分钟），获得粒径193.7±19.3 nm、载药率87.1%的稳定复合物；通过^99mTc放射性标记开展小鼠体内分布实验，对比口服、游离ZNS鼻给药的药代动力学差异；建立匹罗卡品诱导的颞叶癫痫(TLE)大鼠模型，从脑电活动、血清标志物(NSE/NEFL/MMP-9)、海马组织病理及表观遗传通路多维度评估疗效。

人工神经网络优化
ANN模型基于文献数据训练（R²>0.8），准确预测ND-ZNS的粒径和载药效率（偏差<12.2%）。分子模拟揭示ZNS通过氢键与ND表面-COOH/-OH/-NH₃基团结合，FTIR证实芳香环峰位移（2946→3163 cm^-1）验证相互作用。

体内靶向性验证
鼻给ND-ZNS的脑C_max达3.9%ID/g，较游离ZNS提升7.8倍，脑/血比1.9显著优于口服组(0.09)。LogBB值0.77证实高效跨膜，同时肾脏分布降低42%，规避肾结石风险。

抗癫痫机制解析
在TLE模型中，ND-ZNS使癫痫发作次数从6.8±0.4次降至0.8±0.4次（p<0.01），并显著抑制血清损伤标志物：NSE降低51.2%（游离组30.6%）。表观遗传分析显示，其通过下调miR-199（2.5倍 vs 模型组6.8倍）激活SIRT-1抗凋亡通路，同时逆转PVT-1对BDNF的抑制（恢复至76.8 pg/mL）。

这项发表于《Drug Delivery and Translational Research》的研究，首次证实纳米金刚石作为鼻脑递送载体的三重优势：① ANN指导的精准制剂设计；② 双相释放特性（6小时释药47.6%，72小时达73.3%）兼顾急性发作与长期控制；③ 表观遗传调控新机制。该技术不仅为ZNS的临床应用提供变革性方案，更为亲水性神经药物递送开辟新路径。