心肌细胞PRMT5过表达通过p300甲基化加剧压力超负荷诱导的心肌肥厚与心力衰竭

本研究揭示了蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)在心肌细胞中的功能获得性作用：通过甲基化组蛋白乙酰转移酶p300第200位精氨酸(R200)增强其活性，促进H3K9乙酰化，从而加剧压力超负荷诱导的病理性心肌肥厚和左心室收缩功能障碍。京都医疗中心与静冈大学团队采用心肌特异性转基因小鼠模型和表观遗传学分析技术，证实PRMT5-p300-H3K9ac信号轴是心力衰竭治疗的潜在新靶点。

　　

心脏在应对高血压、瓣膜病等病理刺激时会发生代偿性肥厚，但持续的压力超负荷最终会导致心力衰竭这一全球性健康难题。尽管已知表观遗传修饰参与其中，但精氨酸甲基转移酶PRMT5在心肌细胞中的确切作用仍存争议。先前研究显示PRMT5抑制剂能缓解心肌肥厚，而其基因敲除却引发扩张型心肌病，这种看似矛盾的现象提示PRMT5可能具有"双面性"——生理状态下维持心脏功能，病理状态下促进疾病进展。

为解决这一科学问题，京都医疗中心与静冈大学的研究团队在《Journal of Biomedical Science》发表重要成果。研究人员构建了心肌特异性PRMT5转基因小鼠(PRMT5-TG)，通过横向主动脉缩窄术(TAC)建立压力超负荷模型，结合细胞实验和表观遗传学分析，发现PRMT5过表达通过甲基化p300增强其组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性，促进H3K9乙酰化(H3K9ac)，最终加剧病理性心肌肥厚和心功能恶化。

研究主要采用四项关键技术：1）构建α-肌球蛋白重链(α-MHC)启动子驱动的PRMT5-TG小鼠模型；2）通过超声心动图评估心功能参数（如射血分数EF和缩短分数FS）；3）体外甲基化实验鉴定p300的R200甲基化位点；4）组蛋白乙酰转移酶活性检测分析PRMT5对p300功能的调控。

研究结果首先在整体水平得到验证：PRMT5-TG小鼠经TAC手术后，心脏收缩功能指标（EF和FS）显著恶化，心脏重量/体重比(HW/BW)和肺淤血指标（肺重/体重比）明显增加。组织学分析显示心肌细胞直径增大，血管周围纤维化加重，肥厚标志基因ANP和β-MHC表达上调。这些结果证实PRMT5过表达加剧了压力超负荷引起的心脏重构。

在机制探索部分，研究发现PRMT5特异性抑制剂EPZ015666或基因沉默均可抑制苯肾上腺素(PE)诱导的心肌细胞肥大。表观遗传分析揭示PRMT5过表达显著增加H3K9ac和H4R3me2s（组蛋白H4第3位精氨酸对称二甲基化）水平。特别重要的是，PRMT5通过直接结合并甲基化p300的R200位点，增强其HAT活性；而R200K突变体则完全丧失这一调控作用。这种精氨酸甲基化-乙酰化的"表观遗传对话"，为理解心肌肥厚提供了新视角。

该研究首次阐明PRMT5-p300-H3K9ac信号轴在心力衰竭中的关键作用：在病理状态下，PRMT5通过甲基化p300增强其HAT活性，促进促肥厚基因转录。这一发现不仅解决了关于PRMT5功能争议，还为心力衰竭治疗提供了新策略——靶向PRMT5介导的表观遗传修饰可能成为改善心脏重构的新途径。但研究也提示需谨慎评估PRMT5抑制剂的潜在心脏毒性，因其在生理状态下对维持心脏功能具有重要作用。未来研究需进一步探索病理选择性的PRMT5调控机制，为开发更安全的治疗手段奠定基础。