非洲猪瘟病毒MGF505-4R通过TOLLIP介导的选择性自噬促进cGAS降解并抑制ISGF3形成以逃逸天然免疫的机制研究

本研究揭示了非洲猪瘟病毒(ASFV) MGF505-4R蛋白通过双重机制逃逸宿主免疫防御的新策略：一方面通过TOLLIP介导的选择性自噬途径降解天然免疫关键传感器cGAS，阻断cGAS-STING信号通路；另一方面通过结合STAT1/STAT2抑制其磷酸化，阻碍ISGF3复合体形成。该发现为理解ASFV免疫逃逸机制提供了新视角，并为抗病毒药物研发提供了潜在靶点。

　　

非洲猪瘟是由非洲猪瘟病毒(ASFV)引起的烈性传染病，给全球养猪业造成巨大经济损失。这种具有复杂免疫逃逸策略的病毒至今尚无商业化疫苗，其关键原因在于对病毒编码的150多种蛋白功能认知不足，特别是多基因家族(MGF)蛋白的免疫调控机制仍存在大量知识空白。在宿主防御系统中，cGAS-STING通路是识别病毒DNA的核心途径，而干扰素信号传导的JAK-STAT通路则是抗病毒反应的关键枢纽。然而，ASFV如何精确调控这些通路以实现免疫逃逸，仍是亟待解决的科学问题。

华中农业大学的研究团队在《Veterinary Research》发表的研究成果，系统阐明了MGF505-4R蛋白通过双重分子机制拮抗宿主天然免疫的新模式。研究人员采用同源重组技术构建了MGF505-4R缺失毒株(ASFV-△4R)，通过ELISA、qPCR、免疫共沉淀、激光共聚焦显微镜等技术，结合自噬抑制剂处理、siRNA基因沉默等实验手段，揭示了该蛋白的免疫调控功能。

研究结果首先显示，与野生型毒株相比，ASFV-△4R感染显著提高了猪肺泡巨噬细胞中IFN-β的分泌和抗病毒基因表达水平。机制研究发现：

MGF505-4R促进cGAS通过TOLLIP介导的选择性自噬降解
通过免疫共沉淀证实MGF505-4R与cGAS特异性结合，而不与STING、TBK1等下游分子相互作用。该蛋白通过招募自噬受体TOLLIP，增强cGAS与TOLLIP的结合，促使cGAS通过自噬-溶酶体途径降解。这一过程可被自噬抑制剂NH₄Cl和氯喹(CQ)逆转，而蛋白酶体抑制剂MG132无此效果。ATG5基因沉默实验进一步验证了自噬途径的依赖性。

MGF505-4R抑制JAK-STAT信号通路
研究发现MGF505-4R与STAT1和STAT2直接相互作用，但不影响这些蛋白的总表达量。关键的是，该蛋白能抑制IFN-β诱导的STAT1(Tyr⁷⁰¹)和STAT2(Tyr⁶⁹⁰)磷酸化，破坏STAT1-STAT2-IRF9三元复合体(ISGF3)的形成，阻碍其核转位，最终导致干扰素刺激基因(ISGs)表达下调。在ASFV-△4R感染的细胞中，STAT1/2磷酸化和ISGF3核转位得到部分恢复。

这项研究首次系统揭示了ASFV MGF505-4R通过"双管齐下"的机制逃逸宿主免疫监视：在信号起始阶段靶向降解cGAS阻断IFN-β产生；在信号传导阶段干扰ISGF3组装抑制抗病毒效应。这不仅深化了对ASFV免疫逃逸策略的认知，也为开发靶向MGF505-4R的抗病毒药物提供了理论依据。值得注意的是，虽然MGF505-4R缺失不影响病毒体外复制能力，但其在动物模型中的致病性变化仍需进一步研究，这可能为减毒疫苗设计提供新思路。