综述：成人胶质瘤放射敏感性预测分子生物标志物的叙述性综述

这篇综述系统探讨了胶质瘤放射敏感性相关的分子机制与生物标志物，重点分析了免疫调节（PD-1/PD-L1轴）、缺氧（HIF-1α）、DNA损伤修复（RAD51）等关键通路，并提出了整合基因特征（如31-GS）和表观遗传标记（MGMT启动子甲基化）的个体化放疗策略。文章通过临床前与临床数据，为克服胶质母细胞瘤（GBM）放射抗性提供了多靶点干预思路。

　　

引言

胶质瘤作为成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，其预后受放射抗性显著影响。随着WHO 2021分类从组织学转向分子驱动，IDH突变、1p/19q共缺失等标志物不仅优化了诊断，更揭示了治疗反应差异的分子基础。放疗（RT）虽为治疗核心，但复发多源于照射区域的肿瘤残留，凸显放射抗性机制研究的紧迫性。

免疫相关机制

PD-L1在放疗后的上调通过EGFR/JAK2通路促进免疫逃逸，而sPD-L1水平与IDH1突变型胶质瘤的不良预后相关。联合PD-1抑制剂可增强放疗效果，如临床前模型中抗PD-L1抗体显著延长生存期。RGS4则通过调控MMP2抑制胶质瘤干细胞（GSCs）侵袭，其敲除可提升放化疗敏感性。

缺氧与血管生成

缺氧微环境通过HIF-1α激活促生存信号，而CA9介导的pH调控与铁死亡抑制相关。靶向CA9可增强放射敏感性，如沉默CA9后铁死亡标志物表达升高。血管内皮生长因子（VEGF）虽促进放射抗性，但抗VEGF药物（如贝伐珠单抗）的临床获益仍存争议。

细胞周期与代谢

MARCKS高表达通过减少G2/M期阻滞增强放射敏感性，而线粒体蛋白ATAD3A则通过维持基因组稳定性介导抗性。能量代谢重编程中，嘌呤合成酶抑制（如MMF）通过干扰DNA修复增敏放疗，而糖酵解向氧化磷酸化的转变（如DCA处理）可逆转放射抗性。

应激反应与表观遗传

内质网应激通路（ATF6/GRP78）和NOTCH1激活促进细胞存活，而2-DG通过加剧未折叠蛋白反应（UPR）增敏GSCs。表观遗传层面，MGMT启动子甲基化患者对TMZ联合放疗响应更佳，而G-CIMP+表型与IDH突变协同改善预后。

肿瘤干细胞与DNA修复

CD133+ GSCs通过Chk1/2高效修复DNA损伤，而STAT3/Slug轴和FoxM1/Sox2通路维持干细胞特性。靶向EZH2或NEK2可破坏GSCs自我更新，如NEK2抑制剂CMP3a联合放疗显著抑制肿瘤生长。

未来方向

整合多组学数据和影像组学（如免疫PET追踪PD-L1动态）将优化个体化放疗。同时，探索OBSCN/AHNAK2等新靶点及适度大分割放疗（如BED≥92 Gy）可能突破当前疗效瓶颈。

结论

胶质瘤放射敏感性受多维度分子网络调控，从免疫微环境到代谢重编程均具干预潜力。尽管肿瘤异质性和动态进化带来挑战，跨学科整合生物标志物与新型治疗模式（如免疫放疗联合）有望重塑临床实践。