TSLP通过招募嗜酸性粒细胞并抑制JAK1-STAT5通路介导的铁死亡减轻心肌梗死后心肌重塑

本研究针对急性心肌梗死(AMI)后过度炎症和纤维化导致的心力衰竭问题，揭示了胸腺基质淋巴生成素(TSLP)通过招募嗜酸性粒细胞(EOS)、抑制JAK1-STAT5信号通路和铁死亡(ferroptosis)的三重保护机制。研究人员通过构建TSLP基因敲除小鼠模型，结合临床样本分析，发现TSLP可促进EOS向心脏迁移，下调促炎因子IL-6/IL-1β/TNF-α表达，并通过抑制STAT5对SLC7A11启动子的结合来维持谷胱甘肽(GSH)合成，最终改善心脏功能。该研究为AMI后免疫调节治疗提供了新靶点，发表于《Apoptosis》杂志。

　　

心血管疾病领域长期面临一个严峻挑战：尽管再灌注技术显著降低了急性心肌梗死(AMI)的急性期死亡率，但约30%幸存者仍会发展为心力衰竭，这主要归咎于过度炎症反应和病理性纤维化导致的心肌重塑。传统观点认为嗜酸性粒细胞(EOS)在心脏疾病中主要起破坏作用，但近年研究发现这类富含颗粒的免疫细胞可能具有意想不到的修复功能。与此同时，胸腺基质淋巴生成素(TSLP)作为过敏性疾病的明星分子，其在心血管系统中的角色却鲜为人知。

郑州大学附属第一医院的研究团队在《Apoptosis》发表的研究成果，彻底颠覆了这两个领域的传统认知。通过临床样本分析结合基因工程小鼠模型，研究人员首次揭示：心肌细胞在AMI应激下会大量分泌TSLP，这种细胞因子不仅能定向招募EOS至心脏损伤部位，还能通过抑制JAK1-STAT5信号轴阻断心肌细胞铁死亡，形成独特的"免疫-细胞死亡"双调控网络。该发现为开发靶向免疫微环境的AMI后治疗策略提供了全新视角。

研究主要采用四种关键技术方法：1) 临床队列分析：收集AMI患者冠状动脉造影影像和血液样本，检测TSLP水平变化；2) 动物模型：通过左前降支(LAD)永久结扎构建野生型和TSLP基因敲除(KO)小鼠AMI模型；3) 多组学分析：结合单细胞RNA测序(GSE214611)、KEGG通路富集和蛋白质互作网络预测；4) 分子机制研究：采用染色质免疫沉淀(ChIP)、双荧光素酶报告基因等技术验证STAT5对SLC7A11的转录抑制。

TSLP elevation in response to myocardial infarction
临床冠状动脉造影显示AMI患者血管显著狭窄，血清TSLP水平较健康人升高2.3倍。小鼠模型中，心肌细胞特异性表达的TSLP在AMI后24小时激增，与心肌肌钙蛋白T(cTnT)共定位，提示损伤心肌是TSLP主要来源。TSLP-KO小鼠心肌梗死面积较野生型扩大37%，超声心动图显示更严重的心室壁变薄和收缩功能异常。

TSLP deficiency exacerbates myocardial remodeling post-AMI
组织学分析揭示TSLP缺失导致灾难性后果：Masson染色显示KO小鼠纤维化面积增加2.1倍，Sirius Red染色胶原沉积增加58%。分子水平上，KO小鼠心脏中嗜酸性粒细胞标志物ECP降低72%，而促炎因子IL-6/IL-1β/TNF-α水平升高3-5倍。KEGG分析发现JAK-STAT通路显著激活，蛋白互作网络预测TSLP与JAK1/STAT5存在潜在相互作用。

TSLP-mediated EOS recruitment and cardiomyocyte protection
Transwell实验证实TSLP以剂量依赖方式诱导EOS迁移，最佳效应浓度为50ng/mL。共培养系统显示，TSLP激活的EOS可减少TNFα诱导的心肌细胞死亡达65%，使线粒体膜电位恢复近正常水平。机制上，EOS来源的因子能将脂质过氧化标志物MDA降低42%，同时提升抗氧化酶GPX4表达1.8倍。

TSLP attenuates ferroptosis and mitochondrial dysfunction via inhibition of the JAK1-STAT5 pathway
单细胞测序揭示TSLP与JAK1表达呈负相关。Western blot显示TSLP使磷酸化JAK1(p-JAK1)减少67%，STAT5磷酸化抑制54%。关键发现是STAT5通过结合SLC7A11启动子抑制其转录，而TSLP能解除这种抑制，使胱氨酸转运体SLC7A11表达恢复2.3倍，从而维持GSH合成和铁死亡防御。

Activation of the JAK1-STAT5 pathway inhibits SLC7A11 and promotes ferroptosis in cardiomyocytes
药理实验证实JAK抑制剂(JAKi)可使SLC7A11表达升高3.1倍，而STAT5过表达则使其降低71%。双荧光素酶报告基因系统显示STAT5对SLC7A11启动子活性抑制率达63%，这种调控不依赖于经典IL-7受体信号。

Clinical improvement of AMI-related indicators with TSLP and inhibition of JAK-STAT and Ferroptosis pathways
治疗实验中，TSLP补充使心肌损伤标志物cTnI降低55%，联合JAKi和铁死亡抑制剂Fer-1时效果更显著。值得注意的是，EOS耗竭会抵消TSLP的保护作用，证实EOS是TSLP发挥功能的关键效应细胞。

这项研究建立了"TSLP-EOS-JAK1/STAT5-SLC7A11"轴的全新理论框架，解决了三个关键科学问题：1) 明确了EOS在AMI修复中的积极作用；2) 揭示了TSLP通过非经典途径抑制JAK1-STAT5通路的分子机制；3) 首次将铁死亡与免疫细胞调控网络相联系。临床转化方面，研究提示监测患者血液EOS数量和TSLP水平可能成为预后评估新指标，而靶向TSLP-JAK1/STAT5通路的联合干预策略，有望为AMI后心力衰竭防治开辟新途径。