基于机器学习的泛癌免疫治疗患者肝损伤临床预测模型构建与验证

免疫检查点抑制剂(ICI)相关肝损伤是肿瘤免疫治疗面临的重大临床挑战。复旦大学附属中山医院团队通过6种机器学习算法构建预测模型，最终筛选出随机森林(RF)模型表现最优(AUC达0.81)，利用SHAP方法实现特征重要性排序，开发出可解释性强、临床友好的早期预警工具，为优化免疫治疗安全管理提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现犹如一场革命，为众多癌症患者带来新生希望。然而随着这类"抗癌神药"的广泛应用，其引发的免疫相关不良事件(irAEs)逐渐成为临床医生面临的棘手难题。其中，ICI相关肝损伤的发生率高达1%-25%，轻则表现为肝功能指标异常，重则可进展为致命性肝衰竭，不仅威胁患者生命安全，还可能导致抗癌治疗中断。更令人担忧的是，现有预测工具多聚焦于整体irAEs或疗效评估，针对肝损伤这一特定毒性的预警系统几乎空白，传统统计模型又存在预测性能有限、无法处理复杂数据关系的缺陷。

为破解这一临床困境，复旦大学附属中山医院的研究团队开展了一项创新性研究。他们收集了2019年3月至2022年9月期间863例接受首次ICI治疗的泛癌种患者数据，运用神经网络(NN)、梯度提升分类器(GBC)、XGBoost等6种机器学习算法，构建了急性肝损伤风险预测模型。通过严谨的5折和10折交叉验证，最终确立随机森林(RF)模型为最优解决方案，并借助SHapley Additive exPlanations(SHAP)方法实现模型可解释性，筛选出最具预测价值的10个关键变量。这项发表于《International Journal of Medical Informatics》的研究，为临床提供了首个专门针对ICI治疗早期肝损伤的智能预警工具。

研究团队采用多阶段建模策略：首先通过分层随机抽样将数据划分为训练集和测试集；随后比较不同算法的预测性能，选用AUC、灵敏度等7项指标全面评估；最终通过SHAP分析揭示各特征贡献度，并采用决策曲线分析(DCA)验证临床效用。所有分析均基于Python的scikit-learn库完成，严格遵循TRIPOD报告规范。

【研究结果】
• 患者特征：纳入的863例患者中22.71%发生肝损伤，原发肝癌占43.80%，肺癌占24.10%。基线ALT>40 U/L和AST>40 U/L者分别占28.04%和30.82%。
• 模型比较：RF模型在测试集表现最优(AUC=0.81，95%CI:0.73-0.90)，显著优于逻辑回归等传统方法。
• 特征重要性：SHAP分析显示基线ALT、AST、ALP等肝酶指标及肿瘤类型位居贡献度前列。
• 验证结果：5折和10折交叉验证AUC分别达0.79和0.80，校准曲线显示预测概率与实际风险高度一致。

【结论与意义】
该研究成功开发了首个针对ICI治疗早期肝损伤的机器学习预测模型，其创新性体现在三方面：一是首次将预测时间窗精确锁定在治疗首月，抓住临床干预黄金期；二是突破传统统计局限，利用RF算法捕捉复杂非线性关系；三是通过SHAP解释实现"黑箱"透明化，辅助临床决策。更重要的是，模型仅需常规检验指标即可运行，在资源有限地区也具推广价值。研究者特别指出，该工具可作为ICI治疗前的"安全筛查器"和治疗中的"风险警报器"，未来通过多中心验证有望纳入临床指南，为肿瘤免疫治疗安全保驾护航。