炎症性肠病中转谷氨酰胺酶2通过VEGFR2通路调控炎症性血管生成的作用机制及临床意义

本研究针对炎症性肠病(IBD)中异常血管生成的机制难题，揭示了转谷氨酰胺酶2(TGM2)通过STAT1-TGM2-VEGFR2轴驱动血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)磷酸化，促进病理 angiogenesis。团队通过单细胞测序、基因敲除小鼠模型和人类肠道微血管内皮细胞(HIMECs)实验，证实TGM2抑制剂可显著缓解结肠炎症状，且血清TGM2水平对克罗恩病内镜活动度具有高诊断效能(AUC=0.862)，为IBD治疗提供了新靶点和无创监测标志物。

　　

在慢性肠道炎症的复杂战场上，异常血管增生一直是个被忽视的"帮凶"。炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，其发病机制中，既有免疫细胞过度活跃导致的"战火纷飞"，也有新生血管异常增生搭建的"补给通道"。这些病理性的血管不仅为炎症部位输送养分，更成为炎性细胞浸润的快速通道，形成炎症与血管增生的恶性循环。尽管抗血管生成疗法在肿瘤领域已广泛应用，但IBD领域仍缺乏特异性靶点，且现有生物制剂对部分患者无效，迫切需要揭示调控肠道炎症性血管生成的关键分子开关。

中山大学附属第一医院的研究团队将目光聚焦于多功能蛋白转谷氨酰胺酶2(TGM2)。这个既能催化蛋白质交联，又具有GTP酶活性的"多面手"，虽在乳糜泻中已被充分研究，但在IBD血管生成中的作用仍是未解之谜。通过整合单细胞转录组、基因编辑和临床队列分析，研究人员首次系统阐明了TGM2通过VEGFR2通路驱动IBD血管生成的分子机制，相关成果发表于《Journal of Advanced Research》。

研究采用多组学联合作战策略：从IBD患者活检组织RNA-seq筛选差异基因；通过GEO数据库(GSE95095等)验证TGM2表达；利用单细胞测序(4个GEO数据集)定位TGM2在内皮细胞的特异性高表达；建立DSS和TNBS两种小鼠结肠炎模型；从IBD手术标本原代培养人类肠道微血管内皮细胞(HIMECs)进行功能实验；采用CRISPR-Cas9构建Tgm2敲除小鼠；通过免疫共沉淀(Co-IP)和染色质免疫沉淀(ChIP)解析分子互作机制；最终在105例CD患者队列中评估血清TGM2的诊断价值。

TGM2在IBD血管内皮特异性高表达
RNA-seq和单细胞测序揭示：IBD患者肠道内皮细胞TGM2 mRNA表达较健康对照升高3.2倍(p<0.001)，且与疾病活动度正相关。免疫荧光显示TGM2与内皮标志物CD31共定位，在DSS结肠炎小鼠中再现这一现象，而TNBS模型仅部分共定位，提示TGM2在不同炎症模式下可能发挥差异化作用。

TGM2是血管生成的"加速器"
在HIMECs中，敲低TGM2使管腔形成能力降低67%(p<0.01)，细胞迁移减少54%；而过表达则使侵袭能力提升2.3倍。EdU实验证实TGM2促进内皮增殖，且炎症因子(IL-23/IFN-γ/IL-9)可进一步放大这种效应。值得注意的是，TGM2缺失可逆转炎症因子诱导的血管生成，揭示其作为炎症-血管耦联关键节点的地位。

STAT1-TGM2-VEGFR2轴解密
机制研究发现：炎症激活的STAT1结合TGM2启动子区(-1500bp处富集度达8.6倍)，驱动其转录；TGM2蛋白与VEGFR2直接相互作用，促进Tyr¹⁰⁵⁹/Tyr¹²¹⁴位点磷酸化，进而激活FAK/PLC-γ/MAPK下游通路。这种"三位一体"的调控轴，为理解炎症如何"劫持"血管生成信号提供了新视角。

基因敲除与药物抑制的疗效差异
Tgm2^-/-小鼠虽减轻结肠炎症评分(降低42%)，但体重恢复不佳，提示完全敲除可能损害黏膜修复；而特异性抑制剂GK921(10mg/kg)治疗组则实现多重改善：疾病活动指数(DAI)下降58%，结肠长度增加1.3cm，微血管密度(MVD)减少61%，且VEGFR2磷酸化水平显著降低，显示药物干预可能更有利于平衡治疗与修复。

血清TGM2的诊断突破
在105例CD患者中，活动期患者血清TGM2浓度(4.3±0.5ng/mL)显著高于缓解期(1.8±0.3ng/mL)，ROC曲线下面积达0.862，优于传统指标CRP(0.74)和PLT(0.668)。其与CD内镜严重指数(CDEIS)的强相关性(r=0.71)，使其成为无创监测内镜活动的潜在新选择。

这项研究首次绘制了IBD中炎症-血管生成耦联的精确路线图：STAT1像"指挥官"启动TGM2表达，TGM2作为"分子桥梁"激活VEGFR2信号，最终通过磷酸化级联反应驱动病理 angiogenesis。这不仅解释了为何部分患者对现有疗法不应答，更提出了"精准制动"血管生成的新策略——适度抑制TGM2而非完全阻断，可能实现抗炎与促修复的平衡。

临床转化方面，血清TGM2检测有望弥补传统生物标志物的不足，其0.862的AUC值预示着内镜替代方案的潜力。而GK921在动物模型中的优异表现，为开发靶向TGM2的小分子药物提供了理论依据。未来研究需解决两个关键问题：如何优化给药方案以避免黏膜愈合延迟，以及TGM2在不同IBD亚型中的异质性作用。这项来自中国研究团队的成果，为IBD的精准诊疗开辟了崭新路径。