FADS1通过极低密度脂蛋白调控慢性肾脏病的机制研究：基于药物靶点的中介孟德尔随机化分析

本研究针对慢性肾脏病(CKD)缺乏特异性治疗药物的现状，通过孟德尔随机化(MR)分析233种代谢物与CKD的关联，发现FADS1基因通过调控VLDL相关代谢物（包括中等VLDL中胆固醇酯/总脂质比等4个指标）介导CKD发病风险，介导效应达10.43%-29.96%，并通过RNA-seq验证了FADS1在CKD肾组织中的差异表达，为CKD治疗提供了新靶点。

　　

慢性肾脏病(CKD)已成为全球公共卫生挑战，患者肾功能进行性下降却缺乏特效药物，每年导致数百万人死亡。更棘手的是，这种疾病的发病机制复杂得像一团乱麻，特别是代谢紊乱在其中扮演的角色始终未能完全阐明。传统研究受限于样本量和方法学，难以区分代谢异常究竟是CKD的因还是果。面对这个困境，四川省科技厅资助的研究团队开展了一项创新性研究，通过整合多组学数据和前沿分析方法，揭开了脂肪酸去饱和酶1基因(FADS1)通过极低密度脂蛋白(VLDL)代谢途径影响CKD的神秘面纱。这项发表在《Journal of Clinical Lipidology》的研究，不仅发现了新的药物靶点，更建立了从基因到代谢物再到疾病的完整证据链。

研究团队运用三大关键技术：首先采用两阶段孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)分析，先筛选GWAS Catalog中233种代谢物与CKD的关联，再用UK Biobank数据进行验证；其次运用药物靶向MR，选取FADS1基因的顺式表达数量性状位点(cis-eQTL)分析其与CKD及代谢物的关系；最后通过批量RNA测序(bulk RNA-seq)验证FADS1在CKD患者肾组织中的表达差异。样本来源包括GWAS Catalog的136,016人队列和UK Biobank数据库。

【Mendelian randomization analysis of 233 metabolites and chronic kidney disease】
研究团队首先对233种循环代谢物进行全基因组关联分析，筛选出15种与CKD显著相关的代谢物。经过多重检验校正后，发现VLDL相关代谢物表现出最强的关联信号。这些代谢物在外部验证队列中保持显著，证明结果具有可重复性。

【Causal association between four VLDL-related metabolites and chronic kidney disease】
深入分析揭示4个VLDL相关代谢物的特异性作用：中等VLDL中胆固醇酯/总脂质比(OR=0.84)和小VLDL中总胆固醇/总脂质比(OR=0.84)是保护因素；而小VLDL(OR=1.18)和极小VLDL(OR=1.1)中甘油三酯/总脂质比是危险因素。这些发现首次系统阐述了不同VLDL亚型成分对CKD的差异化影响。

【Discussion】
讨论部分指出，FADS1作为脂质代谢关键基因，其风险等位基因可能通过改变VLDL颗粒的脂质组成促进肾脏损伤。研究创新性地量化了代谢物的中介效应(21.17%-29.96%)，为理解基因-代谢物-疾病的级联反应提供了量化证据。RNA-seq数据证实FADS1在CKD肾组织中异常表达，强化了其在肾脏病理过程中的直接作用。

这项研究的意义在于：一方面，FADS1及其调控的VLDL代谢物可作为CKD风险评估的新型生物标志物；另一方面，针对FADS1的干预可能成为治疗CKD的新策略。特别是研究发现不同VLDL亚型成分对CKD的影响相反，提示未来治疗需精准靶向特定脂质组分。研究采用的药物靶向MR与中介MR相结合的方法，为复杂疾病的机制解析提供了范式。正如作者Yongdi Zuo和Wanxin Tang团队强调的，这些发现为开发CKD的精准防治策略奠定了重要理论基础。