综述：PCOS中细胞外基质失调的发病机制、治疗策略和创新技术

这篇综述系统阐述了多囊卵巢综合征(PCOS)中细胞外基质(ECM)失调的核心机制，揭示了ECM沉积引发的炎症/纤维化、降解障碍、机械力改变及颗粒细胞(GCs)-ECM互作异常如何导致卵泡发育异常。文章创新性提出靶向ECM的抗纤维化药物、机械生物学调控、干细胞疗法等治疗策略，为开发精准生育力保护方案提供了新视角。

　　

ECM失调与PCOS发病机制

卵巢ECM作为三维非细胞框架，由胶原蛋白、弹性蛋白和层粘连蛋白(LN)等分子构成，其空间排列和成分改变会扰乱局部生化途径。PCOS患者卵巢中，ECM异常沉积引发的慢性炎症和纤维化是核心病理特征。研究显示，白细胞介素1β(IL-1β)通过ERK1/2-JNK-cJun通路诱导赖氨酰氧化酶(LOX)过表达，而LOX与晚期糖基化终产物(AGEs)协同调控胶原合成。转化生长因子β1(TGF-β1)作为促纤维化关键因子，通过上调结缔组织生长因子(CTGF)和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)加速ECM沉积。NOD样受体家族PYRIN域蛋白3(NLRP3)炎症小体激活则引发卵巢颗粒细胞(OGCs)焦亡和间质细胞纤维化。

ECM降解障碍的分子基础

基质金属蛋白酶(MMPs)与组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)的平衡破坏是PCOS卵巢ECM重塑异常的关键。PCOS患者黄素化颗粒细胞分泌的MMP-9/MMP-2显著增加，通过降解胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)增强IGF-1信号通路。ADAM金属肽酶含血小板反应蛋白1基序1(ADAMTS1)表达降低则影响蛋白多糖裂解，导致颗粒细胞增殖受损和雌激素(E₂)分泌异常。激活转录因子4(ATF4)通过PI3K/Akt通路调控环氧合酶2(COX2)和前列腺素E₂(PGE₂)生成，其功能障碍会损害排卵过程。

机械力重塑ECM微环境

卵巢组织的机械特性动态变化直接影响卵泡激活。体外实验证实，2%藻酸盐培养的卵泡能维持典型形态，而低浓度基质导致卵母细胞-颗粒细胞分离。药物诱导的肌动蛋白聚合(如鞘氨醇-1-磷酸S1P和jasplakinolide JASP)通过破坏Hippo信号促进Yes相关蛋白(YAP)核转位，刺激CCN家族基因表达。脉冲低强度聚焦超声(LIFU)通过改变卵巢细胞肌动蛋白动力学，改善PCOS模型大鼠的窦卵泡发育。

颗粒细胞-ECM互作失调

透明带(ZP)结构异常会阻碍卵母细胞与颗粒细胞通过跨区投射(TZPs)的物质交换。ZP4突变与PCOS不孕相关，其在成熟卵泡中高表达。层粘连蛋白通过整合素α6β1受体抑制颗粒细胞黄素化过程中的孕酮分泌。连接蛋白43(Cx43)缺失则中断细胞间通讯，阻碍卵泡发育。表皮生长因子受体(EGFR)激活通过ERK-MAPK通路诱导TZPs回缩，破坏细胞间功能协调。

靶向ECM的创新治疗策略

LOX抑制剂β-氨基丙腈(BAPN)可改善DHEA诱导的PCOS大鼠动情周期紊乱。TGF-βRI抑制剂SB431542通过下调Smad2/3减少胶原沉积。中药活性成分鼠李柠檬素(Rha)上调Wisp2表达，同时降低TGF-β1和CTGF水平。临床研究显示，白藜芦醇(800mg/d)治疗60天显著提高PCOS患者卵母细胞成熟率和优质胚胎率。

三维培养系统中，功能化聚乙二醇(PEG)水凝胶通过基底膜结合肽(BMB)捕获细胞分泌的ECM，促进卵泡成熟。脱细胞猪卵巢支架在4mg/mL浓度下使窦前卵泡发育率显著提高。间充质干细胞(MSCs)疗法通过分泌生长因子调节ECM合成/降解平衡，脐带源MSCs(UC-MSCs)移植可改善胰岛素信号通路和ECM重塑。

挑战与前景

现有ECM靶向治疗主要局限在动物模型阶段，临床转化需解决组织特异性递送问题。CRISPR-Cas9基因编辑在卵巢癌细胞中实现TIMP-2 70-90%敲除，为PCOS治疗提供新思路。ECM来源纳米平台(如载药明胶纳米粒GNPs)通过pH/氧化还原响应释放药物，未来或可实现卵巢局部精准干预。建立ECM异常的生物标志物体系，结合空间组学等新技术，将推动PCOS分型诊疗发展。