Annexin-A1(ANXA1)缺乏揭示雌性小鼠血压调控和心血管重塑的性别特异性通路

本研究针对心血管疾病中显著的性别差异机制展开探索，发现促消退介质Annexin-A1(ANXA1)通过雌激素-ANXA1轴调控炎症和线粒体网络，在雌性小鼠中表现出更强的血压保护和心血管重塑抑制作用。研究人员通过蛋白质组学、功能分析和细胞实验证实，ANXA1缺失会加剧血管钙化、线粒体功能障碍和心脏纤维化，尤其在雌性中更为显著。该研究为开发针对女性高血压的特异性治疗策略提供了新靶点。

　　

心血管疾病长期存在着令人困惑的性别差异现象：男性在60岁前高血压发病率更高，但女性在较低血压阈值就会出现心血管并发症。这种差异背后的分子机制一直是个黑箱，导致临床治疗缺乏性别特异性策略。更棘手的是，传统抗炎药物因副作用难以有效降压，而炎症消退障碍又与心血管风险恶化密切相关。在这个背景下，澳大利亚研究团队将目光投向了一种名为Annexin-A1(ANXA1)的促消退介质——这种糖皮质激素调节蛋白能通过甲酰肽受体(FPR1/2)调控炎症消退，但其在血压调控中的性别特异性作用从未被探索。

莫纳什大学等机构的研究人员通过构建ANXA1基因敲除小鼠模型，结合血管超声、蛋白质组学和线粒体功能分析，首次揭示了ANXA1在雌性心血管保护中的关键作用。研究发现ANXA1缺失会加剧血管钙化、心脏纤维化和线粒体功能障碍，这些效应在雌性小鼠中尤为显著。机制上，雌激素能上调ANXA1水平，形成独特的雌激素-ANXA1保护轴。这项发表于《Communications Biology》的研究，为理解女性高血压的特殊病理机制提供了全新视角，并为开发ANXA1模拟物等性别特异性治疗策略奠定了理论基础。

研究主要采用四种关键技术：1) 血管功能超声评估（颈动脉扩张性和心脏应变分析）；2) 定量蛋白质组学（通过顺序组织提取和液相色谱-质谱分析主动脉/左心室蛋白质组）；3) 线粒体耗氧率测定（Seahorse XF96分析仪检测复合体I/II/IV活性）；4) 人主动脉平滑肌细胞(HASMCs)实验（ELISA和qPCR检测雌激素对ANXA1/FPR通路的调控）。

研究结果部分包含以下重要发现：

Ang II诱导的高血压对WT和ANXA1^-/-小鼠心血管蛋白质组的影响
通过定量蛋白质组学发现，Ang II灌注28天后，雌性ANXA1^-/-小鼠主动脉中366个蛋白发生显著改变，比雄性(151个)更显著。关键差异蛋白涉及胶原(Col18a1)、钙调节蛋白(Fbln2)和线粒体蛋白(Ucp1)，这些变化与细胞结构、炎症反应和线粒体功能网络紊乱相关。

ANXA1^-/-小鼠表现出更高血压和更严重的高血压反应
从7周龄开始，雌性ANXA1^-/-小鼠收缩压比WT高10 mmHg，差异大于雄性(6 mmHg)。Ang II灌注后，雌性ANXA1^-/-小鼠血压升高44 mmHg，显著超过雌性WT(19 mmHg)。

Ang II灌注的ANXA1^-/-小鼠表现出更严重的血管不良重塑
血管超声显示雌性ANXA1^-/-小鼠颈动脉扩张性降低更显著。组织学分析发现雌性主动脉钙化面积比雄性高3倍，且ANXA1缺失使钙沉积增加2.5倍。

Ang II灌注的ANXA1^-/-小鼠左心室胶原沉积增加和功能异常
雄性ANXA1^-/-小鼠心脏整体纵向应变(GLS)下降40%，而雌性保持正常。但两性ANXA1^-/-小鼠心脏间质胶原沉积均增加2倍，伴随心肌细胞面积异常增大。

慢性Ang II灌注导致线粒体功能障碍和雌激素信号改变
线粒体复合体II活性在雌性ANXA1^-/-小鼠中异常升高80%。机制研究发现17β-雌二醇能使HASMCs的ANXA1蛋白水平增加3倍，但不影响mRNA表达，提示存在翻译后调控。STRING分析揭示雌激素生物合成过程(GO:0006703)与线粒体电子传递链(GO:0022900)的协同失调。

这项研究开创性地揭示了ANXA1在性别特异性心血管保护中的双重作用：既是血压调节的关键分子，又是雌激素下游的效应器。特别重要的是，研究发现女性心血管系统对ANXA1缺失更为敏感，这解释了为何女性在较低血压水平就会出现器官损伤。通过整合蛋白质组学和功能分析，研究证实ANXA1-雌激素轴能通过维持线粒体稳态和抑制炎症网络来抵抗病理重塑。这些发现不仅填补了"女性高血压机制"的知识空白，更提供了开发FPR1/2双激动剂等性别特异性疗法的理论依据。未来研究可进一步探索ANXA1模拟物在女性心血管疾病中的治疗潜力，以及雌激素受体信号与炎症消退通路的交互作用。