Stratifin/14-3-3σ在非小细胞肺癌免疫治疗中的关键作用：生存与间质性肺病模式的双重影响

本综述深入探讨了Stratifin/14-3-3σ (SFN) 作为新型生物标志物在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中的临床意义。研究发现，血浆SFN水平的变化值（delta-SFN）与无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）及ICI诱导间质性肺病（ICI-ILD）的影像模式显著相关，为诊断弥漫性肺泡损伤（DAD）和优化免疫治疗预后提供新策略。

　　背景
在癌症免疫治疗的前沿，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为多种恶性肿瘤的核心治疗手段，为患者带来不同于传统化疗的长期获益。然而，ICIs可能诱发致命的免疫相关不良事件（irAEs），其中ICI诱导的间质性肺病（ICI-ILD）尤其影响非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果。Stratifin/14-3-3σ（SFN）作为一种新发现的生物标志物，不仅与弥漫性肺泡损伤（DAD）模式的ILD诊断相关，还被视为抗癌治疗抵抗的预测因子。尽管SFN在临床中潜力巨大，但其对NSCLC患者接受ICIs治疗时的疗效和ICI-ILD发生的影响尚不明确。SFN属于14-3-3蛋白家族，通过结合磷酸化蛋白调控细胞过程，如DNA损伤修复和p53肿瘤抑制基因的稳定化。在恶性肿瘤中，SFN通常扮演肿瘤抑制角色，但也可能诱导对化疗和放疗的抵抗。此外，SFN作为ILD诊断标志物的机制涉及肺泡或细支气管损伤后其表达上调并释放入血，较传统标志物如KL-6和SP-D更能区分预后较差的DAD模式。但SFN与ICI-ILD的关联因DAD模式发病率低而研究有限，且肿瘤本身或既往胸部手术、放疗对SFN水平的影响未知。

方法
本研究采用回顾性设计，筛选了2016年2月至2023年6月间在Kurume大学医院接受ICIs治疗的NSCLC患者。排除联合细胞毒药物的方案以避免干扰SFN动态。最终，165名患者在ICI起始时提供血浆样本（pre-SFN），其中113名患者在6周后提供样本（post-SFN），并计算变化值delta-SFN（post-SFN减pre-SFN）。所有患者均经病理确诊NSCLC，PD-L1表达用22C3 pharmDx检测评估。生存终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。SFN水平通过ELISA测定，同时分析其他血液标志物如SP-D、KL-6、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、C反应蛋白（CRP）、癌胚抗原（CEA）和细胞角蛋白19片段（CYFRA）。ICI-ILD的诊断基于三点：发生在免疫治疗期间、肺部CT新出现实变或磨玻璃影、排除感染或心衰等疾病。ILD影像模式依据国际分类标准，分级参考CTCAE 4.0。肺功能测试包括一秒用力呼气容积（FEV₁）、肺活量（VC）和一氧化碳弥散量（DLCO）。统计分析采用卡方检验、Kaplan-Meier生存分析、逻辑回归和Spearman相关性分析，显著性阈值设为P < 0.