新型白蛋白结合放射性示踪剂的开发及其在类淋巴系统脑脊液流动PET成像中的应用研究

本研究针对类淋巴系统(glymphatic system)功能可视化工具的缺乏，开发了三种基于68Ga标记的白蛋白结合示踪剂和一种18F标记的参考示踪剂Al[18F]F-RESCA-RSA，通过PET成像实现了脑脊液(CSF)流动的非侵入性定量研究。结果显示，尽管示踪剂在体内与内源性白蛋白结合不完全，但成功观察到示踪剂在颅内和脊髓管道的分布特征，为类淋巴系统研究提供了首个定制化PET示踪剂方案。

　　

在探索大脑奥秘的征程中，科学家们近年发现了一个被称为"类淋巴系统"(glymphatic system)的脑内清洁网络。这个系统通过脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)的流动，像城市的排污系统一样清除脑内代谢废物。然而，现有技术难以实现对该系统功能的非侵入性定量研究，特别是在人类中的应用更是空白。这一技术瓶颈严重阻碍了类淋巴系统生理机制研究和相关药物递送技术的开发。

来自芬兰赫尔辛基大学的研究团队在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》发表了一项突破性研究。他们创新性地设计了三类能与内源性白蛋白结合的放射性示踪剂：两种基于4-(对碘苯基)丁酸(IP)和一种截短型伊文思蓝(EB)的68Ga-NODAGA复合物，以及一种18F标记的鼠血清白蛋白(RSA)参考示踪剂。通过动态PET成像技术，研究人员首次实现了对类淋巴系统CSF流动的全程可视化追踪。

关键技术方法包括：1)采用NODAGA和RESCA螯合剂分别进行68Ga和18F标记；2)通过腰椎和脑池内注射给药途径在Sprague Dawley大鼠模型中进行示踪；3)结合PET/CT成像系统(分辨率850μm)进行120分钟动态扫描；4)使用VivoQuant软件进行图像分析，重点关注颅内空间、脊髓管和淋巴结等关键区域的示踪剂分布。

合成与放射性标记
研究成功合成了三种白蛋白结合前体化合物，其中IP衍生物通过PEG3或乙基连接臂与NODAGA螯合剂偶联，EB衍生物则通过更复杂的合成路线获得。放射性标记效率达64-96%，摩尔活度(Am)为1.69-5.65 GBq/μmol。

体外评价
所有示踪剂在生理介质中表现出优异的稳定性(>97%完整性保持6小时)。logD测定显示[68Ga]Ga-3具有轻微亲脂性(0.22±0.08)，而其他示踪剂均为亲水性。体外白蛋白结合实验证实，所有示踪剂在生理CSF白蛋白浓度(0.15-0.35 g/l)下5分钟内即完成结合。

小鼠体内生物学评价
静脉注射后，示踪剂的生物学半衰期(>18小时)与小鼠血清白蛋白相当。体外血浆蛋白结合率测定显示，15分钟后大部分放射性活性存在于蛋白组分中。PET/CT成像显示示踪剂主要分布在血液丰富器官，部分通过肝胆和泌尿系统排泄。

大鼠动态PET/CT成像
腰椎和脑池内注射后，所有示踪剂均显示出沿脊髓管和颅内空间的分布特征。值得注意的是：1)参考示踪剂Al[18F]F-7能清晰显示颈部淋巴结，而68Ga标记示踪剂未能实现；2)[68Ga]Ga-3在纹状体的分布显著高于其他示踪剂(AUC_0-120为223% vs 60-98%)；3)参考示踪剂在CSF中的迁移速度更快(t_max 20分钟 vs 30-75分钟)。

这项研究开创性地开发了专门用于类淋巴系统研究的PET示踪剂体系。虽然68Ga标记示踪剂由于摩尔活度限制未能完全实现内源性白蛋白标记的预期效果，但研究证实了白蛋白结合策略的可行性。特别是Al[18F]F-RESCA-RSA参考示踪剂展现出优异的性能，为未来研究提供了重要工具。该工作不仅填补了类淋巴系统分子影像学工具的空缺，也为开发更高效的脑部药物递送系统奠定了基础。研究同时指出，使用更高摩尔活度的18F标记化合物或在大动物模型中进行研究可能获得更理想的结果。这些发现为理解类淋巴系统在神经退行性疾病中的作用开辟了新途径。