可卡因自我给药行为的长期发育轨迹：早期生活压力对成年猴类可卡因强化效应的纵向研究

本研究针对可卡因使用障碍(CUD)中"渴求孵化"现象，通过纵向比较青春期与成年期恒河猴的可卡因自我给药行为，揭示了早期生活压力(MALT)对可卡因强化效应的长期影响。研究人员采用固定比率(FR)和渐进比率(PR)强化程序，发现经历母婴剥夺的成年猴对可卡因敏感性增强，且青春期可卡因摄入量与成年期强化强度显著相关。该研究为理解发育阶段药物暴露与压力交互作用提供了重要非人灵长类证据，发表于《Neuropsychopharmacology》。

　　

可卡因成瘾研究的重要突破：早期压力如何重塑终身药物敏感性
可卡因使用障碍(CUD)被称为"沉默的流行病"，其核心特征"渴求孵化"现象——即戒断时间越长，药物渴求越强烈——至今缺乏有效干预手段。更令人担忧的是，青春期接触可卡因会显著增加成年后的成瘾风险，而早期生活压力可能进一步放大这种脆弱性。然而，由于伦理限制，人类研究难以厘清发育阶段、压力经历与药物暴露的因果关系。

美国埃默里大学灵长类研究中心的Michael A. Nader团队与Mar M. Sanchez合作，利用独特的恒河猴母婴剥夺(MALT)模型，开展了为期10年的纵向研究。14只恒河猴（7只经历母婴剥夺）在青春期（4.5-6.7岁）建立可卡因自我给药行为后，经历>3年戒断期，于成年期（11-13岁）重新评估。研究首次在非人灵长类证明：早期压力会增强成年期可卡因敏感性，且青春期用药量直接预测成年期药物强化强度，相关成果发表于《Neuropsychopharmacology》。

关键技术方法
研究采用两项核心实验：1）固定比率(FR)程序重测可卡因剂量-反应曲线；2）渐进比率(PR)程序评估强化强度。通过静脉导管植入术建立长期给药通道，使用Med Associates操作系统精确控制注射参数。数据分析采用混合效应ANOVA比较青春期与成年期差异，线性回归分析累积用药量与强化强度的关系。

研究结果

Experiment 1. FR程序下的行为变化
母婴剥夺组(MALT)成年猴表现出显著升高的峰值反应速率（成年期1.60±0.305 vs 青春期0.787±0.293 resp/sec），而对照组无此变化。

显示，所有MALT个体（除1例外）成年期反应速率均超过青春期水平，而对照组仅3/7出现类似趋势。但可卡因峰值剂量（反映药物效价）在发育阶段间无显著差异。

Experiment 2. PR程序下的强化强度
突破点(BP)分析显示，母婴剥夺或性别均不影响可卡因最大强化强度。但关键发现是：青春期累积可卡因摄入量与成年期BP值呈显著正相关(r²=0.395, p=0.029)。

直观展示这一剂量依赖关系，提示早期药物暴露可能永久改变奖赏系统功能。

结论与意义
这项开创性研究首次在灵长类模型中证实：1）长期戒断后，早期生活压力特异地增强可卡因强化效应；2）青春期用药量是成年期药物强化强度的独立预测因子。这些发现为临床观察提供了机制解释：经历童年创伤的个体更易复发可能源于神经生物学的持久改变。研究建立的纵向范式为后续探究D₂受体、5HT_1A等靶点（团队已开展相关PET研究）的发育动态变化奠定了基础。局限性包括样本量较小和缺乏成年期双次测试对照，未来可通过食物强化对照实验进一步验证特异性。该成果为开发针对高危人群的预防策略提供了重要理论依据。