早期诊断Zaki综合征：两项新型WLS基因变异的发现与表型谱拓展研究

本研究针对罕见遗传病Zaki综合征（WLS基因突变导致）的诊断难题，通过全外显子测序（WES）和功能实验鉴定出两个新型致病变异c.271G>A(p.Val91Met)和c.1279-1G>C，首次报道该病的早期诊断案例。研究通过13例患者系统回顾完善了表型谱，发现跨膜区变异与宽口表型显著相关（P<0.01），内质网（ER）靶向信号附近变异更易导致指端增宽（P=0.018）。成果发表于《Italian Journal of Pediatrics》，为临床早期识别和干预提供了重要依据。

　　

在遗传病诊断领域，Zaki综合征如同一片新发现的迷雾森林——这种由WLS基因突变引发的罕见病，全球仅报道12例，却表现出复杂的多系统异常。患者往往面临微头畸形、骨骼发育缺陷和神经发育障碍的三重打击，但临床识别犹如大海捞针。更棘手的是，这种涉及Wnt信号通路（调控胚胎发育的关键通路）的疾病，其基因型与表型关联规律尚未破译，导致许多患儿错失早期干预时机。

为照亮这片诊断盲区，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队开展了一项突破性研究。他们通过全外显子测序技术，在一名8月龄中国女婴身上捕获到两个"罪魁祸首"——WLS基因的新变异c.271G>A(p.Val91Met)和c.1279-1G>C。前者像一把生锈的钥匙，破坏了WNT3A蛋白的正常分泌；后者则如同拼错的乐高积木，导致mRNA剪接错误。这些发现不仅让患儿获得明确诊断，更首次绘制出该病从胎儿期到婴儿期的完整生长轨迹：超声显示股骨长度（FL）持续低于-2SD，而头围（HC）出生后进行性下降至-3SD，揭示了骨骼与颅骨发育的不同步性。

研究采用四大关键技术：基于Gesell发育量表（GDS）的神经发育评估、全外显子测序结合Sanger验证、生物信息学预测工具（SpliceAI/MaxEntScan）分析剪接变异、以及体外功能实验（Western blot检测WNT3A/β-catenin表达）。团队还系统分析了全球13例患者的临床数据，首次发现变异位置与表型的精妙关联——跨膜区突变患者出现宽嘴的概率是其他区域的7倍，而ER信号基序附近的变异则与指端增宽显著相关。

临床特征
通过12例患者数据分析，100%存在特殊面容（杯状耳、稀疏头发），90.9%出现进行性微头畸形。值得注意的是，76.9%患儿存在全面发育迟缓，其中运动发育延迟最为突出。骨骼异常占比83.3%，50%表现为并指/趾。

基因分析
c.1279-1G>C是首个报道的剪接变异，生物信息学预测其激活新剪接受体（Δscore=0.98）。体外实验显示p.Val91Met突变使WNT3A分泌量降低63%（P<0.01），β-catenin表达下降41%（P<0.001）。

基因型-表型关联
跨膜区变异与宽口表型强相关（7/7 vs 1/5，P=0.01），而ER信号基序300?范围内的变异100%导致指端增宽（3/3 vs 1/9，P=0.018）。

这项发表于《Italian Journal of Pediatrics》的研究具有三重里程碑意义：首次建立Zaki综合征的早期诊断模型，揭示WLS变异位置决定表型严重度的新机制，并为临床医生提供鉴别诊断的关键指标——胎儿期FL缩短伴出生后HC进行性下降的"剪刀差"模式。正如研究者Cai Zhang和Xiaoping Luo强调的，这些发现将帮助更多"迷雾中的患儿"获得精准诊疗，也为Wnt信号通路相关疾病的机制研究开辟了新视角。未来需要更大样本验证发现的关联性，并探索变异位置影响组织特异性表达的深层机制。