羟氯喹通过调控PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬改善氧化应激诱导的子痫前期大鼠症状

本研究针对子痫前期（PE）胎盘氧化应激损伤的核心病理特征，探讨羟氯喹（HCQ）通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制过度自噬的分子机制。研究人员通过建立L-NAME诱导的PE大鼠模型和H2O2刺激的HTR8/SVneo细胞模型，发现HCQ能显著降低血压和尿蛋白水平，改善胎盘/肾脏病理损伤，并通过调节sFlt-1/PIGF平衡缓解血管内皮功能障碍。该研究为HCQ用于PE临床治疗提供了新理论依据。

　　

子痫前期（PE）作为妊娠特有疾病，每年导致全球7万孕产妇死亡和50万胎儿死亡，其发病机制与胎盘氧化应激损伤密切相关。 尽管维生素C/E等抗氧化剂临床试验失败，但源于系统性红斑狼疮（SLE）治疗经验的羟氯喹（HCQ）因其多重作用机制引起研究者关注。西安人民医院联合陕西中医药大学团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次揭示HCQ通过PI3K/AKT/mTOR通路调控自噬改善PE的新机制。

研究采用L-NAME诱导PE大鼠模型和H₂O₂刺激的人滋养层细胞HTR8/SVneo模型，通过血压监测、尿蛋白检测、组织病理学分析、Western blotting、透射电镜观察自噬小体、mCherry-GFP-LC3B荧光示踪等技术，系统评估HCQ对氧化应激损伤的改善作用。

HCQ抑制氧化应激
在H₂O₂刺激的HTR8/SVneo细胞中，HCQ（1.0μg/ml）使ROS和MDA水平分别降低（P<0.05），同时提升SOD活性。PE大鼠血清中HCQ使MDA下降42%（P<0.01），SOD升高1.8倍（P<0.05）。

改善PE临床表现
HCQ治疗使PE大鼠收缩压（SBP）从148±6 mmHg降至126±5 mmHg（P<0.001），尿蛋白从1279±699μg/ml降至541±207μg/ml（P<0.05）。胎儿体重增加28%（P<0.05），顶臀长度增长19%（P<0.001）。

修复胎盘/肾脏损伤
HCQ使胎盘迷路区相对面积从21%增至38%（P<0.0001），肾小球肿胀缓解率达65%。血清PIGF水平提升2.1倍（P<0.05），但sFlt-1变化无统计学差异。

激活PI3K/AKT/mTOR通路
Western blot显示HCQ使p-PI3K/PI3K比值从0.3升至0.9（P<0.01），p-mTOR表达量增加2.4倍。使用PI3K抑制剂LY294002后，该效应被完全逆转（P<0.0001）。

抑制过度自噬
透射电镜观察到HCQ组自噬溶酶体数量减少67%（P<0.01），LC3II/I比值下降54%。mCherry-GFP-LC3B示踪显示黄色斑点（自噬体）减少82%。

该研究创新性揭示HCQ通过"氧化应激-PI3K/AKT/mTOR-自噬"轴改善PE的分子机制，为老药新用提供理论支持。值得注意的是，虽然HCQ在SLE孕妇中显示PE预防效果，但直接用于PE治疗仍需严格临床试验验证。研究团队特别指出，动物模型与人类PE存在差异，后续需探索HCQ对胎盘滋养细胞侵袭能力的直接影响。