DPY19L2基因新变异c.1232_1233insA的发现：突尼斯全外显子测序揭示球形精子症遗传机制

本研究针对男性不育症中的罕见疾病球形精子症（globozoospermia），通过全外显子测序（WES）在突尼斯患者群体中发现DPY19L2基因新变异c.1232_1233insA，证实该基因在精子顶体形成中的核心作用，为遗传诊断和精准治疗提供新靶点。

　　

球形精子症是一种罕见的男性不育疾病，患者精液中充满圆头、无顶体（acrosome）的异常精子，导致无法穿透卵子透明带完成受精。尽管已知DPY19L2基因缺失是主要病因，但仍有约40%病例的遗传机制未明。在突尼斯等高 consanguinity（近亲结婚）地区，该病发病率显著高于全球平均水平，凸显其遗传研究价值。

突尼斯巴斯德研究所遗传学部Wiem Ayed团队联合法国国家科研中心等机构，对18例患者展开研究。通过定性PCR筛查DPY19L2全缺失后，对两名阴性患者进行WES分析，结合生物信息学流程（fastp质控、bwa-mem2比对、strelka/GATK变异检测），首次报道了DPY19L2基因c.1232_1233insA移码突变，该变异导致蛋白质截短（p.Arg412GlufsTer3），经Sanger测序验证且未见于公共数据库。

患者及精液特征
队列中55%为I型（全球形精子），45%为II型（部分异常）。DPY19L2全缺失检出率达33%（占I型患者的60%），且缺失患者精子活力显著降低（P=0.04）。

DPY19L2缺失分析
采用Harbouz等建立的LCR1/LCR2侧翼序列PCR策略，发现6例患者存在基因全缺失，均表现为100%圆头精子，印证该缺失与表型严重程度相关。

全外显子测序
在未检出缺失的I型患者中，WES锁定DPY19L2第12外显子插入突变（c.1232_1233insA），该变异通过截断C端结构域破坏蛋白功能。生物信息学预测其致病性，且对照人群（n=1038）和gnomAD数据库均未收录。

讨论与意义
研究证实DPY19L2缺陷在突尼斯球形精子症患者中的主导地位（60% I型病例），并扩展了该基因的突变谱。新发现的移码突变通过干扰顶体-核膜锚定（acroplaxome junction）影响精子形态发生。这一发现为临床遗传咨询提供分子标志物，并为开发ICSI（卵胞浆内单精子注射）联合人工卵母细胞激活等辅助生殖策略奠定理论基础。

该成果发表于《Middle East Fertility Society Journal》，通过多中心合作揭示了地域特异性遗传变异，为解析顶体生物发生（acrosome biogenesis）的分子通路贡献新证据。未来需扩大样本验证其他候选基因（如SPATA16、CCDC62）的贡献，并探索基因型-表型关联的调控机制。