综述：黑色素瘤治疗中的代谢重编程

这篇综述深入探讨了黑色素瘤（melanoma）的代谢重编程机制，重点解析了糖酵解（glycolysis）、氧化磷酸化（OXPHOS）和谷氨酰胺代谢（glutaminolysis）在肿瘤进展、转移及靶向治疗耐药性（如BRAFV600E抑制剂耐药）中的关键作用，并提出了靶向代谢通路（如PGC1α、GLS1、CPT1A）联合免疫治疗的潜在策略。

　　

代谢重编程在黑色素瘤中的核心作用

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤癌，其致命性与其独特的代谢可塑性密切相关。研究表明，黑色素瘤细胞通过动态调整糖酵解和OXPHOS的平衡来适应不同肿瘤阶段和治疗压力。早期肿瘤依赖糖酵解（Warburg效应），而转移性和耐药性黑色素瘤则转向OXPHOS和谷氨酰胺代谢，以维持氧化还原平衡和生物合成需求。

糖酵解驱动肿瘤发生与生长

BRAF^V600E突变通过激活MAPK通路促进糖酵解，同时抑制线粒体生物发生关键调控因子PGC1α。糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2DG）可阻断能量供应并诱导氧化应激，与化疗药物（如顺铂）或靶向药（如索拉非尼）联用显著增强凋亡效应。此外，L-酪氨酸纳米颗粒（MTyr-OANPs）通过重启黑色素生成代谢抑制肿瘤增殖。

非葡萄糖碳源与TCA循环

当葡萄糖被分流至乳酸时，黑色素瘤利用谷氨酰胺和乙酸酯（通过ACSS1）补充TCA循环，支持脂质合成和抗氧化分子（如谷胱甘肽GSH）的产生。谷氨酰胺代谢还通过促进脂质过氧化增强铁死亡（ferroptosis）敏感性，而饮食补充谷氨酰胺可抑制小鼠模型中的肿瘤生长。

氧化代谢与转移潜能

转移性黑色素瘤表现出显著的OXPHOS活化，依赖谷氨酰胺而非丙酮酸氧化。PGC1α高表达的干细胞样亚群通过增强线粒体活性维持侵袭性，其抑制剂XCT790或SR-18292可抑制克隆形成能力。此外，抗氧化途径（如PPP和GSH合成）对转移至关重要——G6PD或MGST1缺失会削弱远处转移能力。

代谢干预与治疗耐药

BRAF抑制剂耐药性与OXPHOS上调和NAD⁺水平升高相关。靶向NAMPT（FK866）或线粒体复合物I（Phenformin）可克服耐药性，而联合脂肪酸氧化（FAO）抑制剂（如依托莫司）与糖酵解调节剂（DCA）可延缓复发。此外，破坏氧化还原平衡（如GPX4抑制剂DET-35）能增强BRAF抑制剂的敏感性。

代谢与免疫治疗的交叉调控

肿瘤微环境中的乳酸积累通过抑制NK细胞和CD8⁺ T细胞功能促进免疫逃逸。中和酸性环境或阻断MCT1（BAY8002）可恢复树突状细胞（DCs）的免疫激活能力。代谢产物如乙酰辅酶A通过表观遗传调控PD-L1表达，而肌苷（inosine）通过抑制UBA6增强免疫检查点疗效。

展望与挑战

尽管靶向代谢（如三联抑制PGC1α/HIF1α/谷氨酰胺酶）展现出协同潜力，但需解决正常细胞毒性问题。未来需结合代谢成像（如¹⁸F-FDG PET/CT）和液体活检（如LDH水平）实现个体化治疗。代谢可塑性既是黑色素瘤的弱点，也是治疗设计的突破口。