综述：金黄色葡萄球菌小菌落变异体的研究进展

这篇综述系统总结了金黄色葡萄球菌小菌落变异体（SCVs）的研究进展，重点阐述了其代谢缺陷（如血红素、甲萘醌和胸苷合成通路）、全球调控系统（Agr/SigB/SarA）和免疫逃逸机制，揭示了SCVs在慢性骨髓炎、囊性纤维化和心内膜炎等感染中的临床意义，并探讨了靶向治疗策略（如联合抗生素和天然产物）。

　　

金黄色葡萄球菌小菌落变异体的研究进展

摘要
金黄色葡萄球菌小菌落变异体（SCVs）以缓慢生长、代谢活性降低和抗生素耐药性增强为特征，是导致持续性感染的关键因素。这类变异体通过代谢重编程（如电子传递链缺陷）和全球调控系统（如Agr/SigB失调）适应宿主环境，在骨髓炎、人工关节感染和囊性纤维化等慢性疾病中表现出显著的临床挑战。

1. 引言
作为常见致病菌，金黄色葡萄球菌可引发从皮肤感染到危及生命的骨髓炎和心内膜炎。SCVs的独特表型使其能够在抗生素压力和宿主免疫防御下持续存在，其自发突变频率高且易受营养缺陷影响，尤其在长期感染中占比可达30%。

2. 不稳定与稳定SCVs
2.1 不稳定SCVs
临床分离的SCVs常表现为表型不稳定，在体外培养中易恢复为正常表型。这种不稳定性与可逆染色体重排（如SaPl岛倒位）和补偿性进化（如tRNA基因突变）相关。例如，aroD基因的赭石突变（448 A>T）可通过酪氨酸-tRNA通读机制恢复野生型表型。

2.2 稳定SCVs
稳定SCVs多由代谢通路基因（hemB/menD/thyA）突变导致。hemB突变株因血红素合成缺陷引发电子传递链功能障碍，而thyA突变株在长期甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）治疗中常见。这类变异体可通过连续传代筛选获得，并在慢性感染中持续存在。

3. 临床意义
3.1 慢性骨髓炎
SCVs在骨组织中可侵入骨细胞陷窝-小管网络（OLCN），形成对抗生素和免疫清除的庇护所。庆大霉素治疗失败病例中SCVs检出率显著增高，其通过抑制宿主细胞自噬促进持续感染。

3.3 囊性纤维化（CF）
CF患者的慢性炎症和缺氧环境促进SCVs形成。临床数据显示26/78例CF患者痰液中检出SCVs，其SigB活性增强和Agr系统抑制导致毒力因子下调，有利于长期定植。

5. 遗传突变与代谢缺陷
关键代谢通路缺陷是SCVs的核心特征：

• 血红素合成通路：hemA/hemB突变导致三羧酸循环（TCA）活性降低，依赖糖酵解供能。
• 甲萘醌通路：menD突变株在抗菌治疗中表现出生存优势。
• 胸苷合成通路：thyA失活突变引发dTMP合成障碍，需外源胸苷补充。

6. 全球调控系统
6.1 Agr系统
SCVs中Agr活性降低导致RNAIII表达减少，使α-毒素和酚溶性模量（PSMs）等毒力因子下调，促进免疫逃逸。

6.2 SigB因子
SigB在慢性感染中占主导地位，通过上调纤维连接蛋白结合蛋白（FnBPs）增强宿主细胞侵袭，其缺失突变体无法形成SCVs。

7. 生物膜形成
SCVs通过ica依赖（PIA多糖合成）和ica非依赖（FnBPs/AtlA自溶素）双途径形成生物膜。SigB持续激活可抑制Agr系统，促进生物膜基质稳定性。

8. 与宿主互作
SCVs通过FnBPs介导的内化作用侵入非吞噬细胞，并利用富马酸水合酶（fumC）降解富马酸，抑制宿主糖酵解和训练性免疫。此外，精氨酸脱亚胺酶通路（ACME）协助其在酸性环境中存活。

9. 治疗策略

• 联合疗法：利福平与氟喹诺酮联用可穿透生物膜并靶向细胞内SCVs。
• 天然产物：番茄碱（tomatidine）通过抑制F₀F₁-ATP酶逆转氨基糖苷类耐药。
• 代谢干预：多不饱和脂肪酸（PUFAs）增加膜通透性，增强抗生素敏感性。

10. 结论
SCVs的代谢可塑性和调控网络复杂性使其成为慢性感染治疗的难点。未来需进一步解析其分子开关机制，开发针对电子传递链和全局调控因子的精准干预策略。