综述：儿童癫痫与维生素D之间难以捉摸的因果关系：问题多于答案？

这篇综述系统梳理了儿童癫痫与血清维生素D状态的复杂关联，探讨了维生素D缺乏（VD deficiency）是否导致癫痫发作（seizures）、癫痫本身或抗癫痫药物（ASMs）治疗是否引起VD缺乏等关键问题。文章整合临床与非临床证据，指出尽管癫痫患儿VD缺乏率较高，但其源于疾病本身还是药物治疗尚不明确，同时揭示了VD可能通过调节γ-氨基丁酸（GABA）信号、电压门控钙通道（VGCCs）和神经炎症等机制发挥抗癫痫作用，但有效剂量和治疗周期仍需严格验证。

　　

维生素D与儿童癫痫的复杂关联

维生素D作为重要的神经活性固醇，其与儿童癫痫的关系日益受到关注。流行病学数据显示癫痫患儿维生素D缺乏率显著高于健康儿童（52.3% vs 46.7%），但这种关联源于疾病本身还是抗癫痫药物（ASMs）的影响仍存争议。

维生素D的神经作用机制

维生素D通过经典基因组途径和快速非基因组途径发挥作用。在大脑中，维生素D₃可转化为活性形式1,25(OH)₂D₃，其受体VDR广泛分布于神经元和胶质细胞。临床前研究表明，维生素D可能通过以下机制发挥抗癫痫作用：

1. 调节GABA能神经传递，增加脑内GABA水平
2. 下调L型电压门控钙通道（VGCCs）表达，减轻钙超载
3. 抑制核因子κB（NF-κB）通路，降低促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α
4. 通过RAF1/mTOR通路抑制神经元自噬和凋亡
5. 减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）介导的氧化损伤

ASMs对维生素D代谢的影响

酶诱导型ASMs（如卡马西平、苯妥英）通过激活核受体诱导CYP24和CYP3A4，加速25(OH)D的代谢。而丙戊酸（VPA）等非酶诱导型药物也可能导致维生素D水平下降。值得注意的是，多药联合治疗较单药治疗更易引起维生素D缺乏，每增加一种ASM可使血清25(OH)D降低约17.5 nmol/L。

维生素D补充的临床证据

尽管结果存在异质性，部分临床研究显示维生素D补充可改善癫痫控制：

• 儿童研究中，每日700 IU维生素D使无发作率从49%升至76%
• 成人耐药性癫痫患者补充维生素D后发作频率中位数降低40%
• 维持25(OH)D>30 ng/mL超过6个月与发作减少相关
  然而，近期严格设计的随机对照试验（RCT）未能证实维生素D的显著抗癫痫效果，提示可能需要更长的干预时间和个体化剂量调整。

未来研究方向

当前研究存在以下关键问题亟待解决：

1. 最佳补充剂量和持续时间尚未确立，现有指南推荐差异较大（400-4000 IU/天）
2. VDR基因多态性（如BsmI）可能影响癫痫易感性和治疗反应
3. 维生素D与ASMs（特别是VPA）的潜在相互作用需要进一步阐明
4. 孕期维生素D状态对胎儿神经发育的影响值得关注

设计良好的大规模RCT应关注：

• 分层随机（按癫痫类型、ASMs种类等）
• 剂量梯度比较（400-4000 IU/天）
• 长期随访（≥12个月）
• 结合生物标志物监测（25(OH)D、PTH、钙等）

结论

现有证据支持维生素D在儿童癫痫管理中具有潜在应用价值，但其确切作用机制和临床应用方案仍需更多高质量研究验证。临床医师应重视癫痫患儿的维生素D状态监测，在权衡潜在获益与风险的基础上考虑个体化补充策略。