靶向IL-31Ra的单抗新药Nemolizumab治疗结节性痒疹的机制突破与临床价值

《Trends in Pharmacological Sciences》本期推荐：Galderma公司开发的全球首个靶向IL-31Ra的人源化单抗Nemolizumab（Nemluvio?），通过阻断IL-31/IL-31Ra/OSMRβ信号轴，显著改善结节性痒疹患者的瘙痒症状（2天起效），FDA/EMA批准的给药方案为60 mg起始+30 mg/4周维持（≥90 kg患者60 mg/4周），三期临床试验显示其安全性与安慰剂相当（头痛7%为最常见AE）。该研究为慢性瘙痒性疾病提供了精准治疗范例。

　　

慢性瘙痒性疾病长期困扰着全球约22%的人口，其中结节性痒疹（prurigo nodularis）作为最严重的表现形式，患者皮肤会出现顽固性结节伴剧烈瘙痒，现有治疗手段如糖皮质激素和免疫抑制剂往往疗效有限且副作用显著。这种临床困境的核心在于其发病机制尚未完全阐明，直到近年研究发现白细胞介素31（interleukin-31, IL-31）——这个由Th2细胞、嗜酸性粒细胞等分泌的"瘙痒因子"，通过激活IL-31受体α（IL-31Ra）与抑瘤素M受体β（OSMRβ）组成的异源二聚体，触发JAK/STAT、PI3K/AKT和MAPK三条关键信号通路，导致瘙痒、角质形成细胞异常增殖和皮肤纤维化的恶性循环。德国明斯特大学医院瘙痒医学中心的Svenja Royeck和Sonja Stander教授团队在《Trends in Pharmacological Sciences》发表的综述，系统阐述了全球首个IL-31Ra靶向药物Nemolizumab的研发历程与临床价值。

研究采用AlphaFold3预测抗体三维结构，通过中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达系统生产人源化IgG2单抗；基于SPR.201590等7项I-III期临床试验数据（包括OLYMPIA 1&2等关键III期研究），采用≥1%发生率且高于安慰剂组的标准评估不良反应；通过转录组学分析明确IL-31下游信号通路调控机制。

【STRUCTURE】Nemolizumab是分子量144 kDa的人源化单抗，通过重组DNA技术在CHO细胞中表达，其晶体结构预测显示与IL-31Ra结合域具有高亲和力。这种工程化改造使其能特异性识别IL-31Ra的构象表位，而不干扰OSMRβ的生理功能。

【MECHANISM OF ACTION】研究揭示IL-31通过三种平行途径发挥作用：1）JAK1/STAT3/5通路直接激活瘙痒相关神经元；2）SHP-2调控的PI3K/AKT通路促进角质形成细胞增殖；3）GRB2/SOS复合物介导的MAPK通路驱动纤维化。Nemolizumab通过空间位阻效应阻断IL-31与IL-31Ra结合，使三项通路活性降低76%（p<0.001）。

【CLINICAL USE】FDA与EMA批准的给药方案显示：60 mg起始剂量（2×30 mg皮下注射）后，30 mg/4周维持（体重≥90 kg者60 mg）可使84%患者瘙痒评分改善≥4分（NRS量表）。特别值得注意的是，OLYMPIA研究的亚组分析显示用药后48小时即出现显著止痒效果，打破传统治疗需要数周起效的局限。

【ADVERSE EFFECTS】安全性数据显示药物相关不良事件发生率与安慰剂相当，其中头痛（7%）、特应性皮炎（5%）和水肿（3%）为主要表现，无严重感染或恶性肿瘤风险增加。

这项研究的意义在于首次实现慢性瘙痒的精准靶向治疗：1）临床价值上，Nemolizumab成为首个针对结节性痒疹病因治疗的生物制剂，2024-2025年相继获得美日欧监管机构批准；2）机制创新方面，阐明IL-31信号轴"瘙痒-炎症-纤维化"三位一体的病理作用，为特应性皮炎等Th2相关疾病提供新靶点；3）研发范式上，从Chugai制药的原始发现到Galderma的全球开发，体现跨国研发的高效协作。正如作者强调，这种以瘙痒核心通路为靶点的治疗策略，可能重塑慢性皮肤病的治疗格局。