代谢重编程干预缬氨酸和异亮氨酸氧化通路提升丙酰辅酶A代谢紊乱斑马鱼模型的生存率

为解决丙酸血症(PA)和甲基丙二酸血症(MMA)这两种致命性有机酸代谢病的治疗难题，研究人员通过基因编辑技术构建斑马鱼模型，发现同时敲除异丁酰辅酶A脱氢酶(IBD/ACAD8)和2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶(2-MBD/ACADSB)可显著提高pccb?/?和mmut?/?突变体存活率，并降低丙酸衍生物毒性，为靶向BCAA氧化通路的代谢干预策略提供新依据。

　　

这项突破性研究揭示了支链氨基酸(BCAA)代谢通路中精妙的调控机制。当缬氨酸和异亮氨酸氧化过程被精准干预——通过敲除异丁酰辅酶A脱氢酶(IBD/ACAD8)和2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶(2-MBD/ACADSB)基因，研究者观察到令人振奋的现象：虽然acad8^?/?;acadsb^?/?双敲除斑马鱼出现发育迟缓，但这种代谢重编程策略在pccb/acad8/acadsb和mmut/acad8/acadsb三敲除模型中，成功挽救了因丙酰辅酶A羧化酶(pccb^?/?)或甲基丙二酸变位酶(mmut^?/?)缺陷导致的致命表型。实验数据表明，这种"代谢分流"策略能有效减少丙酸衍生的毒性代谢物积累，为开发靶向IBD和2-MBD的精准代谢疗法提供了理论基石。