基于自蒸馏对比学习的空间转录组学生成模型：实现跨癌症组织学-基因表达预测

针对空间转录组学（SRT）中组织学图像与基因表达数据噪声大、相关性弱的问题，中山大学等团队提出Magic模型。该模型通过动量蒸馏对比学习生成伪目标增强模态对齐，结合Transformer解码器预测300个高表达基因，在乳腺癌数据上实现组织学-基因表达对齐准确率提升10%（优于TRIPLEX等），并通过零样本学习成功预测结直肠癌和TCGA样本的基因表达，揭示了患者间差异（如S100P基因在乳腺癌IV期与正常组织的差异表达）。研究为肿瘤异质性分析提供了新工具。

　　

论文解读

背景与挑战
肿瘤组织的空间异质性是癌症研究的核心难题。传统方法（如免疫组化、RNA测序）难以同时获取基因表达的空间分布信息，而空间转录组学（Spatially Resolved Transcriptomics, SRT）虽能整合组织学图像（H&E染色）与基因表达数据，却面临两大瓶颈：一是技术噪声和批次效应导致模态间关联弱化；二是现有预测模型（如HisToGene、BLEEP）对跨组织泛化能力不足。例如，TCGN等方法依赖图结构建模局部邻域关系，限制了其在无空间位置数据（如TCGA全切片图像）的应用。

研究团队与方法
中山大学、东华大学等机构的研究人员开发了Magic模型，其创新性体现在三方面：

1. 双模态对齐框架：
   • 动量蒸馏机制：采用ViT-B/32编码组织学图像，scBERT（预训练自单细胞RNA-seq数据）编码基因表达，通过动量编码器（动量系数β=0.995）生成伪目标，指导对比学习降低噪声干扰（公式3）。
   • 细粒度匹配模块（IGM）：引入跨注意力机制融合组织学特征（V）与基因表达特征（E_self），通过二元分类器区分正/负样本对（公式6-7）。
2. 基因表达生成：冻结的组织学编码器提取特征，经Transformer解码器（多头注意力+FFN）预测300个高表达基因（公式8-9）。
3. 数据处理：使用10x Genomics等来源的61例乳腺癌SRT切片（75,760训练点），组织图像统一裁剪为40×40像素，基因表达标准化为log(CPM+1)。

研究结果
1. Magic实现高精度组织学-基因表达对齐
在5个独立乳腺癌验证切片（11,026个点）上，Magic对齐准确率（以余弦相似度匹配相邻5个点）较次优模型TRIPLEX提升10%（图2B）。消融实验证实：

• ViT-B/32比ViT-B/16对齐准确率高7.8%；
• 动量蒸馏机制贡献10.8%增益；
• IGM模块通过硬负样本提升判别力（图2C）。

2. 基因表达预测优于现有方法
Magic在乳腺癌验证集上的点水平皮尔逊相关系数（PCC）达0.75，较TRIPLEX提高0.1（图3A）。关键基因（如线粒体相关基因NDUFA4、COX6C）的预测空间分布与真实数据高度一致（图3D），且15个随机基因的PCC稳定性最优（图3E）。

3. 跨癌症零样本预测突破
未经微调的Magic在结直肠癌SRT数据中：

• 对齐准确率仍优于BLEEP 11%（图4A）；
• 点水平PCC（0.45）显著高于TRIPLEX（0.05）；
• 成功预测PPIA、RPL9等保守基因的空间表达（图4D）。

4. 临床样本分析揭示生物学意义
在TCGA乳腺癌样本（含正常组和IV期组）中：

• Magic预测基因表达的基因水平PCC（0.42）优于BLEEP（0.25）；
• 转移相关基因S100P的预测表达在IV期组显著上调（P<0.01），与真实数据趋势一致（图5C），而ViT-naive等模型无法捕捉此差异。

结论与意义
Magic通过自蒸馏对比学习与动量伪目标生成，首次实现了跨癌症的组织学-基因表达高精度对齐与生成，其关键突破在于：

1. 抗噪性设计：动量编码器稳定表示学习，IGM模块强化细粒度匹配；
2. 零样本泛化能力：在结直肠癌和TCGA数据中验证了模型普适性；
3. 临床价值：预测结果可识别患者间差异基因（如S100P），为无创肿瘤分级提供新思路。
   未来研究将扩展至单细胞分辨率空间转录组数据，并通过多组织训练进一步提升泛化能力。该模型发表于《Briefings in Bioinformatics》，代码开源（https://github.com/cat-moon/Magic）。