多组学GWAS分析揭示类风湿关节炎的潜在药物靶点：CCR6、CTLA4等五基因的因果验证与治疗前景

【编辑推荐】针对类风湿关节炎（RA）治疗靶点不足的现状，研究人员通过孟德尔随机化（MR）和单细胞eQTL分析，鉴定出CCR6、CTLA4等5个因果关联的靶基因，首次发现EDN3在Th1/17细胞中的作用，为RA精准治疗提供新方向。

　　

这项研究通过多维度基因组分析破解了类风湿关节炎（RA）的治疗困局。采用孟德尔随机化（MR）技术，团队在血液表达数量性状位点（eQTL）中筛选出与RA风险显著相关的5个药物靶基因：CCR6（趋化因子受体6）、CTLA4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）、EDN3（内皮素3）、FCRL3（Fc受体样蛋白3）和STAT4（信号转导和转录激活因子4）。单细胞分辨率分析发现，CCR6在Th1/17、Th17和滤泡辅助T细胞（T_FH）中异常活跃，而EDN3在Th2细胞中的调控作用属首次揭示。甲基化SMR分析进一步锁定CCR6的7个探针和EDN3的13个探针与RA相关。值得注意的是，这些靶点在B细胞（如FCRL3在初始B细胞）和CD8⁺ T细胞中的特异性表达模式，为开发细胞亚群精准疗法提供了分子蓝图。研究还验证了靶基因在多种自身免疫病中的交叉作用，且未发现明显副作用，为下一代RA药物的临床转化铺平道路。