pexidartinib治疗腱鞘巨细胞瘤的长期疗效与安全性：ENLIVEN研究的最终成果

针对手术不可切除的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者，研究人员开展Ⅲ期ENLIVEN研究（NCT02371369）的最终长期随访分析。结果显示，pexidartinib治疗组总体缓解率（ORR）达60.4%（RECIST v1.1）和68.1%（肿瘤体积评分，TVS），中位缓解持续时间（DOR）未达到（最长随访63.4个月）。患者报告结局（PROs）持续改善，主要安全性风险为肝毒性（31%患者AST/ALT≥3×ULN），但无新安全信号。该研究为TGCT长期药物治疗提供了循证依据。

　　

论文解读

研究背景

腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的关节滑膜来源肿瘤，其中弥漫型占比10%-20%，常导致关节疼痛、僵硬及功能受限。手术是标准治疗，但弥漫型TGCT因浸润性生长易复发（40%-50%），且部分患者因肿瘤位置复杂无法手术。此类患者生活质量显著降低，僵硬评分（NRS）≥4分比例高达70%。既往缺乏有效药物，临床亟需靶向治疗选择。

研究设计与方法

由Dana-Farber癌症研究所Andrew J. Wagner领衔的国际团队开展Ⅲ期ENLIVEN研究（NCT02371369），分为双盲期（Part1，25周）和开放延伸期（Part2）。91例手术不可切除的TGCT患者接受pexidartinib（CSF-1受体抑制剂）治疗，剂量从800 mg/天起始，根据耐受性调整。核心评估包括：

1. 影像学终点：中央盲审RECIST v1.1和TVS评估ORR及DOR；
2. 功能指标：关节活动度（ROM）、患者报告结局（PROs）包括PROMIS-Physical功能量表、僵硬NRS和疼痛NRS；
3. 安全性：按CTCAE v4.0监测不良事件，重点追踪肝毒性（AST/ALT/胆红素）。

研究结果

1. 疗效持久深化

• ORR提升：中位随访31.2个月，RECIST ORR从Part1的39%升至60.4%（95% CI: 50%-70%），TVS ORR从56%升至68.1%（95% CI: 58%-77%）。
• 缓解深度随时间增加：靶病灶直径中位缩幅从2017年分析的28%增至2021年的68%（图2）。
• 持久性突出：中位DOR未达到（范围0.03-63.4个月），66%患者6个月内起效（图3）。

2. 功能与生活质量改善

• PROs持续获益：僵硬NRS评分改善维持≥200周，PROMIS-Physical功能评分提升（最小临床重要差异≥3分）。
• 手术转化可能：3例患者治疗后成功接受根治性切除术，术者报告“肿瘤可切除性因药物治疗改善”。

3. 安全性特征明确

• 肝毒性可控：28例（31%）出现AST/ALT≥3×ULN，17例（19%）≥5×ULN；3例（3%）发生混合型肝毒性（AST/ALT↑+胆红素/ALP↑），均在治疗早期出现且停药后恢复。
• 剂量调整影响：36例（40%）需减量至600/400 mg，但63%患者维持800 mg剂量；11例进展发生在减量或中断后。

结论与意义

ENLIVEN最终分析证实：

1. 疗效优势：pexidartinib为手术不可切除TGCT提供首个经FDA批准的靶向方案，ORR突破60%且缓解持续>5年。
2. 安全性管理：肝毒性集中于治疗前8周，通过REMS计划（风险管控系统）和定期监测可有效防控。
3. 临床实践价值：PROs改善验证症状控制意义，部分患者实现“药物转化手术”的疾病管理模式创新。

本研究发表于《The Oncologist》，为TGCT长期药物治疗树立新标准，同时为靶向CSF-1R通路药物开发提供关键循证支持。