睡眠剥夺通过食欲素/下丘脑泌素系统调控食物奖赏寻求行为的性别特异性机制研究

本研究针对睡眠剥夺(SD)如何通过食欲素(OX)系统调控食物奖赏寻求这一科学问题，发现SD会选择性激活OX受体2(Ox2R)信号通路促进雌性小鼠的蔗糖自我给药行为，揭示了OX系统在睡眠-奖赏交互作用中的性别差异机制，为理解睡眠障碍导致的奖赏系统失调提供了新见解。

　　

现代社会中，睡眠不足已成为普遍的健康问题，约37%的成年人每天睡眠不足7小时。这种睡眠剥夺(SD)状态不仅影响认知功能，更会引发对高热量食物的异常渴求，成为肥胖和代谢疾病的重要诱因。尽管已知SD会增强食物奖赏寻求行为，但其背后的神经机制仍不清楚。匹兹堡大学精神病学系的Ana L. Almeida Rojo团队在《International Journal of Neuropsychopharmacology》发表的研究，揭示了食欲素/下丘脑泌素(OX)系统在这一过程中的关键作用。

OX系统因其能同时调控觉醒和奖赏而备受关注。OX神经元位于下丘脑，通过OX受体1(Ox1R)和OX受体2(Ox2R)发挥作用。虽然OX系统在药物成瘾中的作用已有较多研究，但其在SD调控自然奖赏中的作用，特别是性别差异机制仍属空白。这项研究创新性地发现：在正常睡眠状态下OX系统对蔗糖奖赏寻求影响甚微，但SD会特异性激活Ox2R信号通路促进雌性小鼠的奖赏行为，这为理解睡眠-奖赏交互作用提供了新视角。

研究采用蔗糖自我给药(SA)行为模型，结合药理学干预和免疫组织化学技术。通过温和处理法建立急性SD模型(6小时)，使用Ox1R拮抗剂SB-334867(10 mg/kg)和Ox2R拮抗剂seltorexant(10 mg/kg)进行系统给药或脑区特异性注射。采用c-Fos免疫染色分析神经活动，并通过网络分析方法研究脑区间的功能连接变化。

在"睡眠剥夺通过Ox2R信号增加蔗糖自我给药"部分，研究发现SD使雌雄小鼠的蔗糖SA均显著增加。关键发现是：在雌性小鼠中，SD诱导的奖赏行为增强可被Ox2R拮抗剂抑制，而Ox1R拮抗剂无效；在雄性中则无此效应。这提示Ox2R信号在雌性中特异性介导SD的奖赏增强作用。

"NAc和PVN的Ox2R信号非必需"部分显示，尽管伏隔核(NAc)和下丘脑室旁核(PVN)富含Ox2R，但直接注射seltorexant至这两个脑区均不能阻断SD效应，表明单个脑区的Ox2R信号不足以介导这一过程。

"SD改变奖赏相关脑区活动模式"部分通过c-Fos分析发现，SD会重塑前额叶皮层(PL/IL)、基底外侧杏仁核(BLA)、后丘脑室旁核(PVTp)等脑区的功能连接。正常睡眠时PL与IL活动高度相关，而SD使这种相关性消失。系统性Ox2R拮抗可部分恢复这些连接模式，特别是重建PL-PVN的负相关关系。

研究结论指出，OX系统在SD状态下被"选择性征用"来调控食物奖赏寻求，且具有显著性别差异。这一发现为理解睡眠障碍与奖赏系统失调的关联提供了分子机制解释，特别是揭示了Ox2R信号在雌性中的独特作用。网络分析进一步表明，SD通过改变分布式神经环路而非单一脑区的协同活动来影响奖赏行为。这些发现不仅拓展了对OX系统功能的认识，也为开发针对性干预策略提供了理论依据，如针对女性睡眠障碍患者的Ox2R靶向治疗可能有助于控制暴食倾向。