可见光介导的水相中芳基硒酸分解：构建咪唑并[1,2-a]吡啶硒功能化化合物的绿色新策略

研究人员针对传统有机硒合成方法需高温、强氧化剂及非环保溶剂的痛点，开发了一种可见光介导的绿色合成策略。该研究以芳基硒酸(BSA)为Se(II)源，在水相中高效构建了14种3-硒取代咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(23%-75%产率)，反应仅副产H2O和二芳基二硒化物，后者可回收利用，为药物分子修饰提供了可持续解决方案。

　　

在绿色化学理念深入人心的今天，化学合成领域正经历着从传统热驱动反应向可持续能源驱动的范式转变。有机硒化合物因其在催化、材料科学和生物医药领域的广泛应用而备受关注，特别是含硒杂环化合物展现出的抗癌、抗抑郁等药理活性令人瞩目。然而，现有合成方法普遍依赖高温条件（如110℃）、强氧化剂（如K₂S₂O₈、Selectfluor等）和高毒性的DMF溶剂，不仅能耗高，还会产生大量难以处理的废弃物。更棘手的是，传统二硒化物原料具有强烈恶臭且稳定性差，这些因素严重制约了硒功能化药物的开发效率。

为破解这一难题，研究人员独辟蹊径地利用可见光这一清洁能源，开发了水相中芳基硒酸(BSA)的绿色转化策略。BSA作为无臭且稳定的硒源，在蓝光(λ_max=440 nm)激发下可原位生成活性硒物种，成功实现了咪唑并[1,2-a]吡啶(imidazoPy)的C-3位硒官能化。这项创新性工作发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》上，为药物分子结构修饰开辟了新路径。

研究团队采用实验设计(DoE)方法系统优化反应条件，通过32组全因子实验确定了最佳参数：水作为溶剂、BSA三倍当量、24小时反应时间。关键技术创新在于利用蓝光诱导BSA分解产生二苯基二硒化物(PhSeSePh)，随后通过"共比例化反应"(comproportionation)生成关键的硒烯酸(SEA)中间体。质子化后的硒烯酸(III)作为强亲电试剂，与咪唑并[1,2-a]吡啶发生亲电芳香取代(SEAr)，最终以水为唯一副产物构建C-Se键。

研究结果部分显示：

1. 条件优化：通过DoE分析发现水溶剂是关键影响因素，与EtOAc相比可提高30%以上产率。蓝光比绿光/红光更有效，在2.5 mmol放大实验中仍保持70%产率。
2. 底物拓展：14种衍生物中，含给电子基的imidazoPy(如4-OMe、4-Me)表现优异(72-75%产率)，而硝基取代底物(3m,3n)因核性降低产率降至50-61%。卤代BSA中，4-F衍生物(3c)产率达70%，但4-Cl类似物(3d)仅23%。
3. 机理验证：控制实验证实反应主要通过离子途径进行：
   • 无光条件下产率骤降至10%
   • TEMPO存在时仍获64%产率
   • 氧气/氩气氛围不影响反应效率
   • 直接使用PhSeSePh时产率仅28%，证实BSA不可替代

这项研究的重要意义在于：

1. 首次实现可见光驱动BSA转化为高价值硒药物骨架，避免了传统硒试剂的恶臭问题；
2. 建立水相反应体系，替代有毒DMF溶剂，符合GSK溶剂可持续性指南；
3. 反应条件温和(室温)、无需金属催化剂，且副产物二硒化物可循环利用；
4. 为含硒药物分子库建设提供新思路，特别是3-硒取代imidazoPy作为Zolpidem(唑吡坦)等药物的结构类似物，在神经精神疾病治疗方面具有潜在应用价值。

该工作不仅丰富了有机硒化学的工具箱，更通过巧妙融合光化学与绿色溶剂理念，为可持续药物合成树立了新标杆。未来可进一步探索该策略在其它氮杂环硒功能化中的应用，以及这些硒代衍生物在抗肿瘤、抗抑郁等领域的生物活性评价。