胆固醇酯转移蛋白基因截短变异体对杂合子家族性高胆固醇血症患者冠状动脉疾病风险的影响

为解决CETP抑制剂对家族性高胆固醇血症(HeFH)患者冠状动脉疾病(CAD)风险的影响问题，日本金泽大学团队开展了一项针对2344例HeFH患者的研究。结果显示，CETP蛋白截短变异体(PTV)携带者的HDL-C升高17.6 mg/dL、LDL-C降低15.4 mg/dL，CAD风险显著降低36%(OR=0.64)。该研究为新型CETP抑制剂obicetrapib的临床应用提供了遗传学依据。

　　

在心血管疾病研究领域，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的发展历程堪称一部跌宕起伏的"科学悬疑剧"。早期临床试验中，以升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)为目标的dalcetrapib和evacetrapib相继折戟，让学界开始重新审视"好胆固醇"假说。转折出现在REVEAL试验，研究者意外发现新一代药物anacetrapib的心血管保护作用竟源于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。这一发现将科学家的目光引向CETP基因的自然变异——那些可能揭示药物靶点奥秘的"天然实验室"。

在此背景下，金泽大学医院的研究团队将目光投向了一个特殊群体：杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者。这些患者天生携带LDLR等基因突变，血浆LDL-C水平常超过244 mg/dL，CAD风险较常人高出13倍。研究人员思考：在如此极端的胆固醇水平下，CETP基因变异是否仍能发挥保护作用？这个问题对正在开展III期临床试验的新型CETP抑制剂obicetrapib具有重要指导价值。

研究团队回顾分析了1990-2024年间2344例HeFH患者的临床数据，采用全外显子测序技术检测了21个脂代谢相关基因，包括4个FH致病基因(LDLR、APOB、PCSK9和LDLRAP1)及CETP。通过美国医学遗传学学会(ACMG)标准判定变异致病性，并采用多变量回归模型分析基因型-表型关联。

3.1 研究人群特征
在2344例患者中，42例(1.8%)携带CETP PTV，165例(7.0%)存在CETP错义变异。PTV携带者的血脂谱呈现"两高一低"特征：HDL-C中位数达57 mg/dL，显著高于非携带者的43 mg/dL；LDL-C中位数232 mg/dL，较非携带者降低15.4 mg/dL；Lp(a)水平也降低7.8 mg/dL。这种改变与既往在普通人群中的发现一致，但在HeFH的极端背景下仍保持显著。

3.2 CETP变异对血脂水平的影响
PTV展现出强大的生物学效应：使HDL-C提升17.6 mg/dL(95%CI:11.4-23.8)，同时降低LDL-C(-15.4 mg/dL)和Lp(a)(-7.8 mg/dL)。相比之下，错义变异仅使HDL-C升高5.8 mg/dL，对LDL-C无显著影响。这一发现提示，只有完全破坏CETP功能的PTV才能产生足够的LDL-C降幅，这为药物研发提供了重要启示——部分抑制可能不足以产生临床获益。

3.3 CETP变异与CAD关联
最引人注目的发现是PTV携带者的CAD风险降低36%(OR=0.64)。当调整LDL-C水平后，这种保护作用显著减弱，强烈提示LDL-C降低是主要机制。值得注意的是，这种保护效应的幅度(-36%)超过了既往在普通人群中的报道(-16%~30%)，印证了"胆固醇假说"在极高危人群中的放大效应。

讨论部分揭示了几个关键洞见：首先，即使在FH的极端代谢环境下，CETP缺陷仍能通过降低LDL-C产生心血管保护，这支持了obicetrapib在HeFH患者中的应用前景。其次，PTV与错义变异的效应差异表明，CETP抑制需要达到特定阈值才能产生临床获益。最后，Lp(a)的降低可能带来额外益处，尽管其临床意义仍需进一步验证。

该研究的局限性包括单中心回顾性设计、缺乏CETP活性检测等。但作为首个在HeFH群体中探索CETP遗传学的研究，其发现为精准降脂策略提供了重要依据。当全球正在等待obicetrapibIII期试验结果之际，这项研究犹如一盏明灯，提示完全抑制CETP可能成为对抗家族性高胆固醇血症的新武器。