香豆素类变构抑制PTP1B的分子机制及代谢调控潜力研究

针对2型糖尿病和肥胖的治疗靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，研究人员通过计算机模拟和体外实验评估了四种香豆素化合物的抑制潜力。分子对接和动力学模拟显示Bergapten与Imperatorin能稳定结合变构位点，体外实验证实其IC50值分别为6.64μM和9.44μM，酶动力学揭示非竞争性抑制机制(Ki值6.73-8.44μM)，为代谢疾病治疗提供了新型变构抑制剂候选。

　　

这项突破性研究揭示了从白芷(Ammi majus)中分离的四种香豆素化合物——佛手柑内酯(Bergapten)、欧前胡素(Imperatorin)、黄原毒醇(Xanthotoxol)和异茴芹素(Isopimpinellin)对代谢调控关键靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的变构抑制机制。通过计算机辅助药物设计(CADD)，研究团队采用分子对接和长达100纳秒的分子动力学(MD)模拟，发现Bergapten和Imperatorin能通过π-π堆积作用牢牢"锁住"PTP1B的变构口袋，与Phe280/Phe196形成"分子拥抱"。

更令人振奋的是，基于主能量景观(PEL)分析和MM/PBSA结合自由能计算，Bergapten展现出惊人的-17.21±0.80 kcal/mol结合能，远超同类化合物。体外酶活实验完美验证了计算结果：Bergapten的IC₅₀值低至6.64±0.23μM，甚至优于阳性对照熊果酸(7.43±0.74μM)。酶动力学曲线揭示这些"分子特工"采用非竞争性抑制策略，Bergapten的抑制常数(K_i)为6.73μM，暗示其可能"暗度陈仓"地结合在PTP1B的变构位点。

ADMET预测显示这些"天然战士"具备优秀的成药性：不仅能轻松穿越血脑屏障(BBB)，还在胃肠道吸收方面表现优异。这项研究为代谢性疾病治疗提供了新型变构抑制剂"武器库"，特别是Bergapten和Imperatorin这对"黄金搭档"，有望成为对抗糖尿病和肥胖的"分子狙击手"。