综述：戈谢病的研究现状与展望

这篇综述全面阐述了戈谢病（GD）的临床特征、病理机制、诊断策略和治疗进展，特别强调了酶替代疗法（ERT）和底物减少疗法（SRT）的应用，同时指出神经病变和骨病等未满足的临床需求，为这一罕见病的精准管理提供了重要参考。

　　

临床特征

戈谢病（GD）作为罕见的常染色体隐性遗传病，可分为三种亚型：非神经病变型（1型）、急性神经病变型（2型）和慢性神经病变型（3型）。1型GD最为常见（占90%-95%），表现为肝脾肿大、血细胞减少和骨病变，但无原发性神经系统症状。值得注意的是，1型GD患者罹患帕金森综合征的风险较普通人群高10-30倍，且与GBA1基因变异密切相关。2型GD罕见（<1%），患儿在1岁内即出现严重的神经系统退化，常于3岁前死亡。3型GD则表现为渐进性神经功能损害，如眼球运动障碍、肌阵挛和认知衰退。

病理机制

GD由GBA1基因突变导致溶酶体酶葡糖脑苷脂酶（GCase）活性缺陷，引起底物葡糖脑苷脂（GL1）在巨噬细胞中积累，形成特征性的"皱纸样"戈谢细胞。近年研究发现，GCase功能异常不仅影响溶酶体代谢，还通过内质网应激、线粒体功能障碍和自噬异常等途径参与多器官损伤。尤其值得注意的是，α-突触核蛋白的异常聚集与GD相关的帕金森病发生密切相关，而骨病变则涉及成骨细胞分化障碍和破骨细胞活化失衡。

诊断策略

诊断金标准是检测外周血中GCase活性降低，结合Lyso-Gb1（葡萄糖鞘氨醇）等特异性生物标志物升高可提高准确性。基因检测可明确GBA1变异类型，对预后评估具有重要意义。影像学检查中，MRI是评估骨髓浸润和骨病变的首选方法，能早期发现骨梗死和骨质疏松等改变。

治疗进展

当前治疗主要包括：

1. 酶替代疗法（ERT）：如伊米苷酶（imiglucerase）和维拉苷酶α（velaglucerase alpha），可显著改善内脏和血液学症状
2. 底物减少疗法（SRT）：如米格鲁司特（miglustat）和依利格鲁司特（eliglustat），通过抑制GL1合成发挥作用
3. 分子伴侣疗法：如 Ambroxol 可增强突变GCase的稳定性
4. 基因治疗：通过病毒载体递送正常GBA1基因的临床试验正在进行中

挑战与展望

尽管治疗取得进展，仍存在诸多挑战：血脑屏障穿透药物缺乏限制了对神经病变的治疗效果；约10%患者在接受ERT后仍发生骨梗死；GD与帕金森病的关联机制仍需深入阐明。未来需要国际多中心合作建立标准化生物标志物检测体系，并通过人工智能等技术优化个体化诊疗策略。