二肽基肽酶-4抑制剂显著降低糖尿病肾病晚期患者透析风险：真实世界证据

这篇开创性研究通过台湾健保数据库分析7271例未透析的5期慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2DM）患者数据，首次证实使用二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）相较格列奈类药物可降低14%严重肾脏复合终点风险（HR 0.86，95%CI 0.81-0.92），其中透析风险显著下降17%。研究采用活性药物对照和逆概率处理加权法（IPTW）控制混杂因素，同步揭示DPP-4i使严重低血糖风险降低41%（HR 0.59），为晚期糖尿病肾病药物选择提供关键循证依据。

　　

研究背景
糖尿病肾病作为慢性肾脏病（CKD）的首要病因，全球约40%的5.37亿糖尿病患者会进展至CKD，其中约20%将发展为需透析或肾移植的终末期肾病（ESRD）。对于合并CKD阶段5（eGFR<15 mL/min/1.73m2）的2型糖尿病（T2DM）患者，降糖药物选择极为有限：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在eGFR<20时禁用，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）则因胃肠副作用耐受性差而使用受限。尽管国际指南（KDIGO）推荐二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）用于严重肾功能不全患者，但既往随机对照试验（RCT）排除了透析前患者，其肾脏保护效应缺乏实证支持。

研究方法
本研究利用台湾全民健康保险研究数据库（2012-2020年），采用活性药物对照和倾向评分逆概率加权（PS-IPTW）设计。通过红细胞生成素（EPO）用药记录（台湾医保限定eGFR<15 mL/min/1.73m2患者使用）识别糖尿病合并CKD阶段5未透析患者。主要终点为肾脏复合结局（含肾脏替代治疗/肾移植、肾脏特异性死亡、肾脏相关住院），次要终点包括各组分及低血糖事件。最终纳入DPP-4i组5028例与格列奈类组2243例，经加权后基线特征均衡（标准化均数差SMD<0.1）。

核心发现

1. 肾脏保护效应

   • DPP-4i组肾脏复合终点发生率显著降低14%（加权HR 0.86，95%CI 0.81–0.92），需治疗人数（NNT）为11
   • 亚组分分析显示风险降低主要源于肾脏替代治疗需求下降17%（加权HR 0.83，95%CI 0.77–0.90）
   • 肾脏死亡风险虽呈下降趋势（HR 0.82, 95%CI 0.66–1.03），未达统计学差异

2. 安全性优势

   • DPP-4i组严重低血糖风险大幅降低41%（加权HR 0.59, 95%CI 0.49–0.70）
   • 心血管事件（3P-MACE）与心衰住院风险无组间差异

机制与证据突破
DPP-4i的肾脏保护可能通过双重通路实现：

• GLP-1受体依赖通路：激活cAMP-PKA信号抑制肾小球NAD(P)氧化酶，减轻氧化应激
• 非GLP-1依赖通路：调控核不均一核糖核蛋白A1（hnRNPA1）、胸腺素β4（Tβ4）等因子改善肾脏纤维化
  本研究首次在真实世界中验证DPP-4i对eGFR<15 mL/min/1.73m2患者的肾脏保护作用，填补了RTC证据空白。

临床价值
对糖尿病肾病晚期患者，DPP-4i相比格列奈类：

• 显著延缓进入透析的时间窗（中位随访4.4个月即显现获益）
• 降低41%严重低血糖风险，提升用药安全性
• 为临床提供符合KDIGO指南且具循证支持的用药选择

研究优势与局限
创新性采用EPO用药作为CKD阶段5的生物标志物（阳性预测值95.9%），通过PS-IPTW控制200余项混杂变量。局限性包括缺乏实验室参数（如尿蛋白、eGFR）、短期随访无法评估长期效应，但敏感性分析（含竞争风险模型、E值检验）证实结果稳健。

结论
在未透析的糖尿病合并CKD阶段5患者中，DPP-4i较格列奈类显著降低严重肾脏结局风险（以延缓透析需求为主），并大幅减少低血糖事件。本研究为这类高危人群的降糖药物选择提供了突破性循证依据。