锂盐治疗与青光眼风险关联的丹麦全国性研究：基于双相情感障碍人群的神经保护机制探索

这篇丹麦全国性队列研究通过分析760万人的数据（121.4百万·年随访），首次探讨锂盐（Li）处方与青光眼风险的关联。研究发现双相障碍（BD）患者（以Li治疗为标志）青光眼风险高于普通人群（HR=1.10），但BD患者内部Li治疗组与非治疗组无差异。值得注意的是，长期Li暴露（365-1824 DDDs）可能降低青光眼风险（HR=0.79），提示Li或通过抑制GSK3β、上调Bcl-2等神经保护通路发挥作用。研究为青光眼的神经退行性机制和Li的潜在临床应用提供了重要流行病学证据。

　　

背景与机制
青光眼作为以视网膜神经节细胞（RGC）退变为特征的视神经病变，其发病机制与双相情感障碍（BD）存在重叠——均涉及氧化应激、线粒体功能障碍及凋亡通路激活。锂盐（Li）作为BD一线治疗药物，通过抑制糖原合成酶激酶3β（GSK3β）、上调抗凋亡蛋白Bcl-2等机制展现神经保护潜力。动物实验表明，Li能促进RGC存活并改善小梁网房水流出，但此前缺乏人类研究证据。

研究设计与方法
这项丹麦全国注册研究纳入1996-2023年间768万成年人（51.3%女性），通过处方登记（ATC代码N05AN）和医疗记录追踪Li暴露与青光眼诊断（ICD-10 H40.x或青光眼药物处方）的关联。采用Cox比例风险模型，按累积日剂量（DDDs）分层分析：无暴露、1次处方、2-364 DDDs、365-1824 DDDs及>1825 DDDs组，以单次处方组为参照。

关键发现
• 整体人群中，Li暴露者青光眼风险增加10%（HR=1.10, 95%CI 1.02-1.19），但BD患者内部无显著差异（HR=1.07）。
• 剂量分析显示，365-1824 DDDs组风险降低21%（HR=0.79, p<0.05），而>1825 DDDs组未达显著性（HR=0.91）。
• BD亚组中，无Li治疗者风险反而最低（HR=0.59），可能反映治疗选择偏倚——未处方Li的BD患者可能病情较轻。

讨论与启示
研究揭示了BD与青光眼的潜在生物学关联，但Li的神经保护作用呈现复杂模式：

1. 年龄干扰：青光眼风险随年龄指数增长，而最长Li暴露组（>5年治疗）年龄中位数达52岁，其风险仍低于年轻参照组，提示Li可能抵消年龄相关风险。
2. 通路假说：Li通过GSK3β/Bcl-2通路抑制RGC凋亡，动物模型中该机制可减轻高眼压导致的线粒体分裂。
3. 临床考量：需排除监测偏倚——Li治疗者更频繁就医可能提高青光眼检出率，但丹麦数据表明BD患者整体医疗接触率较低。

局限性
研究依赖处方而非血锂浓度数据，无法评估治疗依从性；青光眼严重程度及手术需求信息缺失；BD诊断混杂（如部分患者可能误诊为抑郁症）。

未来方向
需开展针对青光眼严重程度的干预研究，探索Li对视野缺损进展的影响。结合多组学技术解析Li在视网膜中的分子靶点，或为神经保护性青光眼治疗开辟新路径。